肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征（Tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU）是一种罕见的疾病，1975年Dobrin等首先报道了该病，病因尚不明确。因葡萄膜炎病因多样、个体差异大，出现TINU综合征时，眼、肾临床表现存在时间差异，以单纯眼部症状为主或单纯肾脏症状为主的人群易被临床医生漏诊。因此，由于肾小管间质性肾炎具有自限性、缺乏特异临床表现及临床指标，即使出现葡萄膜炎并完成眼科评估，TINU综合征的诊断仍存在明显延迟，漏诊可能性极大。在临床实践中，即使症状同时出现，立即被两专科医师识别的难度极大。

一、病历摘要

女性，56岁。主诉：低热6周，发现蛋白尿、血肌酐升高2周。患者6周前无诱因出现午后低热，体温波动于37.5℃左右（最高38.2℃），略感畏寒，伴乏力、咽痛，咳少量黄痰。自行服用“百服宁”（对乙酰氨基酚、右美沙芬、伪麻黄碱）（共10余片）、头孢类抗生素（具体不详）等治疗后无好转。1个月前就诊于我院门诊，查WBC 11.8×109/L，Hb 148g/L，EO 1.1%，PLT 422×1012/L，诊为“急性咽炎”，予中药治疗后退热。2周前无诱因出现胃部不适，伴恶心呕吐，再次就诊查肝功能正常，SCr 143μmol/L，BUN 7.54mmol/L，Glu 6.9mmol/L；尿蛋白（++），定量为0.98g/d，尿糖（+++），尿WBC 5~10/HP。1周前测血压150/100mmHg，SCr 156μmol/L，BUN 7.7mmol/L；双肾B超提示：双肾增大12.7cm/1.6cm。为进一步诊治收入院。发病以来精神睡眠可，食欲欠佳，尿量无显著变化。否认“红眼”及畏光流泪。半月来体重下降3kg。

既往史：24年前诊为甲状腺功能亢进症伴浸润性突眼，服用甲巯咪唑治疗3年，复查甲功正常。否认长期非甾体类抗炎药（NSAIDs）及肾毒性药物服用史。否认放射性、重金属接触史。有高血压家族史。

入院查体：T 36.6℃，P 72次/分，R 18次/分，BP 170/100mmHg。自主体位，双肺呼吸音清，未闻及湿啰音；心界不大，心律齐，未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，腹水征阴性，肠鸣音3~4次/分。双下肢无水肿。

辅助检查：血WBC 6.42×109/L，Hb 137g/L，PLT 274×1012/L，EO 3.6%，计数0.23×109/L，ESR 70mm/h；尿常规：尿糖（+++），PRO（+），WBC 3~6/HP；UTP 1.32g/d；尿NAG 39U/L，α1-MG 222mg/L；尿IgG>50μg/ml；血/尿渗透压293/414mOsm/kg。入院后第8天SCr最高达273μmol/L，BUN 7.4mmol/L，K+ 3.17mmol/L，Na+ 138mmol/L，Cl- 107mmol/L，ALB 41.5g/L。血清蛋白电泳：γ-G 51.0%。血IgG 18.1g/L，CRP 18.5mg/L，RF 30.1U/L。ANCA及ANA均阴性。甲状腺功能未见异常。

初步诊断：急性肾损伤、急性间质性肾炎可能性大；Graves病；高血压病。

二、临床诊治经过

入院后7天肾活检：免疫荧光全阴性，光镜下可见13个肾小球，无明显病变，部分肾小球缺血皱缩。肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶状及大片状刷毛绒脱落。肾间质弥漫淋巴和单核细胞及嗜酸性粒细胞浸润。小动脉管壁增厚。电镜见肾小管上皮微绒毛脱落，肾间质较多淋巴、单核及浆细胞浸润。符合急性间质性肾炎（图1）。

图1. 病理表现

给予泼尼松30mg/d治疗，2周后复查SCr 156μmol/L，UTP 1.25g/d。由于患者肾活检时检测的抗单体CRP（mCRP）抗体为32.44%（正常<19.16%），且合并自身免疫性甲状腺疾病以及高球蛋白血症（IgG、γ-G）的特点，因而不除外TINU综合征。但住院期间眼科会诊未出现“葡萄膜炎”表现。

出院后口服泼尼松30mg/d 8周，肾功能逐渐好转，之后每2周减量2.5mg/d至停用，总疗程6个月余。治疗后1、2、3、6个月动态监测SCr 120、109、102、93μmol/L，CCr 43.4、47.7、59.4和71.0ml/min。停用泼尼松后20天（肾穿后7个月时），出现“双眼红”，眼科诊为“葡萄膜炎”，此时复查SCr 98μmol/L，CCr 68.2ml/min，给予妥布霉素、地塞米松滴眼液局部治疗可好转，但停药后频繁复发。遂在停用泼尼松3个月后加用硫唑嘌呤50mg/d治疗，疗程5个月，在此期间未再出现葡萄膜炎。但停药18个月后再次出现“眼红”，眼科复查考虑“虹膜炎”复发，再次应用典必殊治疗，并加用泼尼松10mg/d长期治疗。复查抗mCRP抗体1.76%。

最终诊断：急性肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征（TINU综合征）；急性肾损伤；Graves病。

三、病例分析

TINU综合征（急性肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征）由Dobrin等首先描述，定义为一类伴有眼葡萄膜炎的特发性间质性肾炎。综合目前研究，细胞免疫和体液免疫均参与TINU综合征的发生、发展。HLA-Ⅱ类（如HLA-DRB1*0102）在细胞免疫早期，向CD4?辅助性T细胞提供外源性抗原。OXP3?T调节淋巴细胞（T-reg）是维持自我耐受和组织稳态的关键，而异常的T-reg功能与许多自身免疫性疾病和恶性肿瘤有关。TINU综合征患者肾小管间质以辅助性/诱导性T细胞亚群浸润为主，肾和眼组织中存在抗修饰C反应蛋白（modified C-reactive protein，mCRP）的自身抗体，提示存在体液免疫作用。在急性间质性肾炎患者中，抗mCRP抗体升高可能是后续葡萄膜炎发展的预测因素，并进一步揭示肾脏损伤可能是一个序贯过程，从而导致炎症级联对眼睛产生次生影响。但因为抗mCRP和T-reg只是慢性炎症急性期反应物所形成伴随产物，目前自身抗体的致病性尚不明晰[1]。

肾小管间质性肾炎是急性肾损伤的常见病因，其特征为免疫介导的肾间质损伤及炎症细胞浸润。肾脏受累一般较轻，有时可自行缓解。患者可能无症状或经历长时间的非特异性临床表现，可被误认为“流感样综合征”：体重减轻、不适、发烧、皮疹、关节痛或腹痛。根据目前的回顾性、前瞻性及个案报道，儿童人群先出现眼部症状较多，成年人群先出现肾脏表现较多。TINU综合征相关葡萄膜炎通常在TINU综合征发病前2个月或发病后14个月发生，大多数患者出现双侧突发性非肉芽肿性前葡萄膜炎，表现为红肿、疼痛和畏光，多累及双侧，但也可能没有明显的眼部症状。而临床常见的葡萄膜炎常最初为单侧受累，1周后累及对侧。

TINU综合征的诊断是一种基于全身检查结果和“典型的”葡萄膜炎的排他性诊断。临床表现包括肾功能障碍（肌酐升高）、尿成分分析异常（尿β2微球蛋白、轻度蛋白尿、嗜酸性粒细胞、白细胞管型、脓尿）和全身性“流感样症状”、血液系统异常（贫血、嗜酸性粒细胞增多、红细胞沉降率升高）、肝功能异常。TINU综合征的“典型”葡萄膜炎被描述为双侧急性前葡萄膜炎，与TINU综合征相关的肾脏炎症表现和眼部症状可发生在其他全身性疾病中，特别是结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、肉芽肿性多血管炎、IgG4相关性疾病、结核病和梅毒。根据葡萄膜炎的各类典型亚类及特异的发病中位年龄，综合考虑其他典型全身症状和体征，可以与这些全身疾病进行迅速区分。基本符合中位年龄，出现眼科症状，即视力障碍、灼烧和/或眼睛发红，合并近期不明原因的以急性肾损伤为表现，临床检验或病理活检证实为间质性肾炎的病例，需完善肾脏及眼科相关专科检查进行排他性鉴别诊断[2,3]。

需要特别注意的是，受治疗肾小管-间质性肾炎（急性肾损伤）时全身应用皮质类固醇药物的影响，葡萄膜炎的自然病程可以被皮质类固醇激素掩盖或延迟，甚至可能预防葡萄膜炎的发生，在减量或停用类固醇激素的过程中可能出现眼部炎症。另外，由于眼部炎症的晚发表现，给TINU综合征的识别带来巨大挑战。加之，表现出非常轻微、非特异性的肾脏疾病相关症状难以发现和回溯，在葡萄膜炎出现时，肾脏损伤已自行恢复或刚刚出现，肾脏检查可能已经正常化，能获得的肾脏受累证据不足。

由于对TINU综合征的诊断标准仍处于不断修订和讨论的阶段，加之其具有发病率较低、漏诊率高的特点，大型多中心临床研究样本较少，目前研究多集中在系统综述或病例回顾。目前，综合糖皮质激素全身或局部应用、免疫抑制剂全身应用对改善肾脏及眼部症状有较好的疗效，但目前葡萄膜炎复发率较高。成年人群中发展为慢性肾脏病的比例高于儿童人群，儿童葡萄膜炎的病程较成年人群更长，葡萄膜炎复发更频繁。

早期的研究报道显示只有大约10%的TINU综合征患者需要全身免疫调节治疗，但研究显示目前进行全身治疗所占比例更高。其可能原因是成年人群发生慢性肾脏病的概率较高，儿童人群眼部症状易复发。故对于葡萄膜炎复发、肾小管-间质浸润明显、实验室检查转归不佳的患者，加用免疫抑制剂辅助治疗能够使眼部症状复发得到有效控制，如甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环孢霉素、硫唑嘌呤、环磷酰胺，但仍需长期局部激素或免疫抑制剂治疗。综合目前的病例报道，经过反复肾脏病理活检证实，免疫抑制剂也能够控制肾小管-间质炎症，存在延缓或阻断肾组织慢性病变的可能，但成年人群慢性肾脏病的发生仍需大量临床研究进行证实[4,5]。

参考文献

[1] Regusci A, Lava SAG, Milani GP, Bianchetti MG, Simonetti GD, Vanoni F. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome: a systematic review.Nephrol Dial Transplant. 2022;37(5):876-886. 

[2] Amaro D, Carre?o E, Steeples LR, Oliveira-Ramos F, Marques-Neves C, Leal I. Tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome: a review.Br J Ophthalmol. 2020;104(6):742-747. 

[3] Pakzad-Vaezi K, Pepple KL. Tubulointerstitial nephritis and uveitis.Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(6):629-635. 

[4] Joyce E, Glasner P, Ranganathan S, Swiatecka-Urban A. Tubulointerstitial nephritis: diagnosis, treatment, and monitoring.?Pediatr Nephrol. 2017;32(4):577-587. 

[5] Sanchez-Quiros J, Giralt L, Fonollosa A, Robles I, Carre?o E. Diagnostic and Management Strategies of Tubulointerstitial Nephritis and Uveitis Syndrome (TINU): Current Perspectives.?Clin Ophthalmol. 2023;17:2625-2630.