编者按

肾脏疾病是全球性的健康挑战，其发病率和致残率均居高不下。传统治疗方法在延缓疾病进展和改善患者预后方面存在局限性，因此，细胞和基因疗法作为一种新兴的治疗策略，正逐渐成为遗传性及难治性肾脏疾病治疗领域的研究热点。在中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）上，海南省人民医院魏佳莉教授详细介绍了肾脏疾病的细胞和基因疗法的最新进展，以及在实施过程中需要考虑的关键技术因素。

专家简介

海南省人民医院肾脏疾病中心主任、学科带头人

博士/博士后研究生导师、留学美国、日本

获海南省有突出贡献优秀专家、“南海名家”、海南省高层次人才、海南省领军人才、海南省最美科技工作者、海南省优秀研究生导师

中国医师协会肾内科医师分会常委

中华医学会肾脏病学分会委员

中国科技产业化促进会精准医学专业委员会副主委

海南省肾病质控中心主任

海南省医学会肾脏病学分会主任委员

海南省医师协会肾内科分会会长

环北部湾肾脏病联盟轮值主席

主持国家自然科学基金3项及省部级重点课题20余项，发表第一作者/通讯作者SCI论文40余篇；第一完成人获海南省科技进步奖二等奖两项、三等奖一项、海南省医学科技二等奖一项

一、肾脏疾病的遗传基础与细胞和基因治疗的实施维度

肾脏疾病种类繁多，其中高达30%的慢性肾脏病（CKD）属于遗传性单基因疾病，如多囊肾（PKD）。这些遗传性肾脏疾病的发病机制复杂，涉及多种基因突变和细胞功能障碍。因此，细胞和基因治疗的实施需要从三个维度着手：首先，必须明确疾病的遗传基础；其次，要开发能将基因成分精准递送至目标细胞的载体；最后，还需确保治疗药物具备预防或逆转病理变化的能力。目前，病毒载体仍是基因治疗的主流选择，但随着技术进步，新型疗法有望突破病毒载体的应用限制。

二、基因疗法：原理与应用

基因疗法是一种通过将遗传物质精准递送至目标细胞群来治疗或预防疾病的技术。其设计方法多种多样，研究者可根据需求定制递送方式、整合途径及基因组编辑方案。遗传物质可通过多种载体进行递送，包括病毒载体、裸核酸或纳米颗粒。这些遗传物质可能整合到基因组中形成嵌合体，也可能保持游离状态作为模板参与基因序列编辑。

（一）病毒载体在基因治疗中的应用

病毒载体在基因治疗领域备受瞩目，主要得益于其相较于非病毒载体更高效的细胞转导能力。常见的病毒载体包括腺相关病毒（AAV）、慢病毒和腺病毒。腺相关病毒（AAV）因其低免疫原性和高效转导能力，被广泛应用于临床治疗多种疾病。慢病毒作为逆转录病毒的一种，多年来一直被用于开发CAR-T细胞免疫疗法。然而，腺病毒曾因引发免疫反应导致患者死亡而受到限制，尽管辅助依赖型腺病毒被认为能克服腺病毒的免疫原性问题，但在治疗遗传性疾病时仍面临挑战。

（二）基因疗法在肾脏疾病中的应用潜力

基因疗法在肾脏疾病治疗中展现出巨大潜力。例如，在先天性肾病综合征的研究中，2010年的研究显示[1]，在肾素缺陷小鼠中诱导表达肾素蛋白（由NPHS1编码）可预防围产期死亡，这一发现为先天性肾病综合征患者的基因治疗带来新思路。在阿尔伯特综合征的研究中[2]，通过足细胞将α3α4α5（IV）异源三聚体分泌到预先形成的、异常的Alport GBM中，可有效恢复缺失的胶原IV网络，减缓肾脏疾病进展，延长寿命。此外，在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）模型中，重新激活失活的PKD1或PKD2基因可逆转囊肿形成[3]。

三、细胞疗法：原理与应用

细胞疗法则是将完整细胞移植到患者体内，其目标包括但不限于替换或修复受损组织/细胞，甚至实现病理性细胞的靶向清除。细胞疗法涵盖的范围从简单的未经修饰的细胞输注到体外基因修饰的T细胞递送以靶向特定癌症。

（一）造血干细胞和祖细胞治疗肾病

造血干细胞和祖细胞（HSPCs）是肾脏细胞治疗领域的一个很有前景的方向。例如，在胱氨酸病小鼠模型中，通过慢病毒转导技术使造血干细胞（HSPCs）表达胱氨酸转运蛋白，这种在胱氨酸病中存在缺陷的病理性运输蛋白，转导后的HSPCs能够分化并整合到肾脏及其他组织中，显著降低了体内总胱氨酸含量，改善了肾功能[4]。将未分化小鼠胚胎干细胞注射至Alport综合征及Col4A3敲除小鼠体内可改善肾功能及生存率。

此外，2017年的一项研究利用非病毒的转座子介导技术改造T细胞，使其成为持续性肽类递送平台，这种非病毒改造的T细胞疗法有望应用于类似激素或肽类缺乏症影响肾脏的疾病（如法布雷病）或用于治疗肾病并发症[5]。

病毒修饰T细胞或许能成为输送关键酶或肽的有效手段。在法布里病小鼠模型中进行ɑ-半乳糖苷酶递送实验，改良型Micropharmacies递送系统能显著提升α-半乳糖苷酶活性，并使体内Gb3蛋白水平整体下降。此外，研究人员对肾细胞进行了基因改造，使其过表达钠氢换器3（NHE3）和水通道蛋白1（AQP1），从而显著提升了细胞的物质转运效率。

（二）CAR-T疗法在SLE患者中的应用

CAR-T疗法在肾脏疾病治疗中也展现出巨大潜力。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，细胞靶向的LNP技术能够成功生成具有功能活性的CD19 CAR-T细胞，这些CAR-T细胞能够清除B细胞，并影响疾病相关的自身抗体和疾病活动度，仅出现低级别的细胞因子释放综合征，无其他严重毒性作用，表明体内CAR-T生成技术可能成为治疗狼疮肾炎的新途径。

四、细胞和基因治疗的关键技术与挑战

肾脏内至少存在26种独特的细胞类型，肾小管是一种高度复杂的结构，包含多种特殊类型的细胞。因此，如何将治疗药物精准递送至肾脏特定区域的特定细胞群，始终是肾脏基因治疗的主要瓶颈。目前的策略包括:
(1)病毒伪型化技术：改造病毒包膜以增强对肾细胞的亲和性；(2)衣壳工程与纳米材料：优化颗粒大小与电荷以跨越肾小球屏障；(3)组织特异性启动子：确保基因仅在目标细胞中表达。此外，基因载荷是否整合人聂主基因组、免疫原性控制及长期安全性，仍需深入研究。

五、总结

细胞和基因疗法在肾脏疾病治疗中展现出巨大潜力，但仍面临诸多技术挑战。从明确疾病的遗传基础到开发精准递送载体，再到确保治疗药物具备预防或逆转病理变化的能力，每一个环节都至关重要。随着技术的不断进步，我们有理由相信，细胞和基因疗法将为肾脏疾病患者带来新的希望。未来的研究需要进一步优化载体设计，提高靶细胞递送的精准性，降低免疫反应，以实现肾脏疾病的高效治疗。

参考文献

1. Juhila J, Lassila M, Roozendaal R,et al. Am J Pathol. 2010 Jan;176(1):51-63.  

2. Naylor RW, Morais MRPT, Lennon R. Nat Rev Nephrol. 2021 Feb;17(2):112-127.  

3. Dong K, et al. Nat Genet. 2021 Dec;53(12):1649-1663.

4. Harrison, F. et al. Mol. Ther. 2013; 21: 433-444.

5. O’Neil, R. T. et al.  Nat. Commun. 2018; 9: 1325.