编者按

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）已被认为是糖尿病患者常见的合并症之一，但其是否参与糖尿病肾病（DN）的发生与进展，长期以来缺乏明确的因果证据。近期一项发表在Renal Failure杂志的研究结果表明[1]，OSA对DN风险具有显著的因果作用。这些发现提示，OSA 可能通过特定机制促进糖尿病肾病的发生发展，其作用独立于传统的代谢性危险因素。

糖尿病肾病：仍待破解的“沉默杀手”

DN是终末期肾病（ESKD）的主要原因之一，其典型特征包括持续性蛋白尿与肾小球滤过率下降，并与全因死亡及心血管死亡风险密切相关。尽管强化血糖、血压及血脂管理已成为标准治疗，但仍有相当比例的患者不可避免地进展至肾功能衰竭，这提示传统代谢因素之外，可能还存在尚未充分认识的致病机制。

近年来，OSA作为一种高患病率、可干预的睡眠障碍，被越来越多研究认为可能推动糖尿病微血管并发症的发生。流行病学数据显示，约三分之一的2型糖尿病（T2DM）患者合并OSA，同时OSA患者更易出现糖尿病周围神经病变及视网膜病变。然而，OSA在DN中的因果角色仍存在争议：它究竟是病因之一，还是仅与DN伴随出现？

为解答这一问题，该研究采用了双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，从基因视角构建“自然实验”。该方法利用单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，将基因变异视为自然随机分组，有助于有效控制混杂因素和反向因果的影响。研究纳入了来自欧洲人群的两组大规模全基因组关联研究（GWAS）：OSA数据包括约47.7万人（13 818例OSA病例），DN数据包括45.2万人（1 032例DN病例）。DN定义为蛋白尿≥30 mg/g或eGFR<60ml/min/1.73m2。统计分析中，作者采用逆方差加权法（IVW）、MR-Egger回归、加权中位数法等多种方法，并进行了异质性检验与敏感性分析。此外，研究还进行了反向MR分析（DN→OSA）以及多变量MR（MVMR）分析，以评估在控制高血压与高脂血症后，OSA是否仍具有独立作用。

OSA显著增加DN风险

双样本孟德尔随机化分析显示，基因预测的OSA可能增加DN的风险。以32个SNP作为工具变量，IVW方法显示OR为1.41（95%CI：1.12~1.77，P=0.003），加权中位数法也支持这一因果联系（OR=1.57，95%CI：1.16~2.13，P=0.003），提示OSA患者患DN的风险比无OSA者高41%~57%。多种敏感性分析（包括Cochran’s Q检验、MR-Egger截距分析及MR-PRESSO）均未发现异质性或偏倚，leave-one-out分析显示结果稳健。

采用多种MR方法进行交叉验证，所有方法方向一致（OR>1），进一步增强了因果推断的可信度。统计功效分析显示，本研究样本量足够（功效95.3%，F统计量>20），即使放宽SNP显著性阈值（P<5×10??），主分析结果仍保持一致。单SNP分析（rs11075985）也显示与主分析方向一致，支持OSA对DN风险的潜在因果作用。

反向分析显示DN对OSA无显著因果影响（IVW：OR=1.01，95%CI：0.89~1.12，P=0.331），五种MR方法结果一致，且未发现工具变量异质性或多效性影响，敏感性分析亦显示结果稳定。

在调整高脂血症和高血压后，多变量MR分析显示OSA仍独立增加DN风险（IVW OR=2.47，95% CI：1.15~5.32，P=0.021），而高脂血症和高血压未显示显著关联。多变量MR-Egger和中位数法结果一致，进一步支持OSA与DN之间的稳健因果关系。这一结果表明，OSA对DN的影响并非完全依赖于传统代谢通路，而是通过独立机制参与肾脏损伤的发生发展。

需注意，由于GWAS数据集的局限，未测量的临床因素（如糖尿病病程、血糖控制水平及其他并发症）可能仍存在残余混杂，影响观察到的关联。

机制探讨与临床启示

OSA的核心病理特征是夜间反复的上气道塌陷与间歇性低氧。这种“缺氧-复氧”循环可触发氧化应激和炎症反应，被认为是糖尿病微血管病变的重要催化剂。具体机制包括：间歇性低氧导致线粒体功能紊乱、NADPH氧化酶激活以及一氧化氮合酶脱偶联，从而增加活性氧和活性氮的生成；氧化/硝化应激损害血管内皮功能，降低一氧化氮生物利用度，增加毛细血管通透性；慢性低氧环境促进炎性细胞因子释放及糖化终产物积累，进一步推动基质沉积与肾小球硬化。动物与临床研究也显示，DN患者肾小管中硝化应激标志物显著升高，而抗氧化或抗硝化干预可改善肾功能。这提示，本研究的遗传因果证据与生物学机制相互印证，OSA可能是可干预的上游致病因子。

在临床层面，该发现具有重要公共卫生意义：T2DM患者中OSA患病率高，即便其独立增加DN风险约40%~50%，在人群层面也将带来大量可预防病例。因此，本研究提示三方面临床策略：一是强化筛查与早期识别，在糖尿病患者中常规评估睡眠质量与呼吸障碍，尤其是肥胖、血糖控制不良或已有肾功能减退者，可考虑多导睡眠监测；二是开展综合干预与多系统管理，对确诊OSA患者积极使用持续气道正压通气（CPAP）或实施体重管理，以减轻氧化应激、延缓肾功能下降；三是将睡眠健康纳入糖尿病全程管理体系，通过多学科协作实现代谢、心血管与肾脏系统的协同防控。这一思路突破了传统“血糖-血压-血脂”管理框架，提示OSA可能成为糖尿病并发症干预的新切入点。

结语

OSA不仅是糖尿病的常见并发症，更可能是DN的独立致病因素。该研究结果表明，在DN的防治中，应将视角从单纯的代谢控制拓展至系统性、可干预的生理障碍。OSA的早期识别与规范治疗，有望成为糖尿病全程管理中一项重要且可操作的策略。随着睡眠医学与代谢肾病学的进一步融合，从“夜间缺氧”到“肾脏保护”的研究与实践，或将开启糖尿病综合防治的新篇章。

参考文献：

1.: Li Zhao, Zerui Liu , Rundong Zhang , Yanan Li & Xi Zhang (2025) Causal relationship between obstructive sleep apnea and diabetic nephropathy: bidirectional and multivariable Mendelian randomization study, Renal Failure, 47:1, 2569086, DOI:10.1080/0886022X.2025.2569086