编者按

随着肥胖、高血压、糖尿病等慢性病广泛流行，多系统共病管理日益成为焦点。“心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）”概念的提出更强调了多系统疾病管理的整体性。在此背景下，原发性醛固酮增多症（PA，简称“原醛症”）作为继发性高血压最常见病因，其在CKM中的关键作用日益凸显，但临床筛查率和诊疗率仍严重不足。

在中华医学会第二十二次内分泌学学术会议（CSE 2025）上，陆军军医大学全军高血压与代谢病中心、重庆市高血压研究所、大坪医院祝之明教授以“原醛症：心肾代谢综合征的重要推手”为题展开精彩报告，系统阐述了PA与CKM的密切联系，揭示了以瞬时受体电位通道3（TRPC3）为核心的新型分子机制，并提出了“ARB/SGLT2i/他汀”创新三联治疗策略。本刊特整理报告精粹，以飨读者。

1、CKM：一个亟待重视的系统性疾病

CKM是一类心血管代谢共病，涵盖代谢危险因素、慢性肾脏病和心血管病，这些因素相互作用，导致多器官功能障碍和心脑血管事件，其发病与诸多因素有关。学界逐渐认识到，CKM是一种以肥胖为基础的心血管代谢共病，这一认知凸显了体重管理在CKM防控中的基石地位。

2、PA：被低估的CKM“幕后推手”

PA是因肾上腺皮质自主分泌过多醛固酮所致的临床综合征。尽管发现至今已近70年，其临床重要性仍被严重低估。数据显示，PA在高血压患者中患病率高达10%~20%，患病总数或超3000万（远超心肌梗塞患者数1200万）；然而，高血压人群中PA的筛查率却不足1%[1]。大量患者被误诊为原发性高血压，进而错失精准治疗的机会。

心血管代谢共病是PA的重要特征（图1）。研究表明，与血压水平相当的原发性高血压（EH）患者相比，PA患者发生房颤、冠心病、心衰、非致死性心梗和卒中的风险，以及合并代谢综合征和糖代谢异常的风险均更高[2]。

图1. 心血管代谢共病是原醛症的重要特征

3、PA：慢性肾脏病（CKD）的强力促进剂

肾脏是醛固酮过度分泌的另一主要受害器官。研究表明，PA患者的肾损伤程度远重于普通高血压患者：其蛋白尿发生率超50%，估算肾小球滤过率（eGFR）每年下降速率比高血压患者快3~5 ml/min，最终进展至终末期肾病（ESRD）的风险显著增加4.5~6.8倍[3]。这些证据清晰表明，PA通过加剧心、肾、代谢损伤，成为驱动CKM进展的关键因素。

4、肥胖与高醛固酮：触发CKM的始动因素

病理性高醛固酮血症通过与盐皮质激素受体（MR）结合，在心、肾、脂肪等组织中诱导氧化应激、炎症和纤维化。值得注意的是，肥胖与高醛固酮之间存在密切的相互促进关系：肥胖（尤其内脏脂肪堆积）可刺激醛固酮分泌，导致血压升高；反之，醛固酮作用于脂肪细胞，进一步诱导炎症反应和胰岛素抵抗，形成恶性循环。正是这种相互作用，使得原醛症患者更易合并肥胖与CKM。

高醛固酮可引发心血管代谢共病，但其具体机制似乎无法通过体细胞离子通道基因突变完全解释[4]。那么，其发病机制究竟如何？近二十年来，瞬时受体电位通道与高血压的关系受到关注[5]。

祝之明教授团队自2003年起开展系列研究，首次发现高血压患者与模型动物的多种细胞中，TRPC3表达水平升高，进而导致细胞内钙离子浓度增加；血管中的TRPC3表达可被血管紧张素II（AngII）与高盐环境上调，而血管紧张素II受体阻断剂（ARB）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可改善其功能，钙离子通道阻滞剂（CCB）则无此效应。

基于上述发现，团队构建了肾上腺皮质特异性过表达TRPC3的转基因小鼠。该模型成功模拟出PA的典型特征——高血压、高醛固酮、低血钾及肾素受抑制；进一步研究发现，TRPC3过表达会导致肾上腺皮质细胞内钙离子持续升高，上调醛固酮合酶（CYP11B2）的表达，最终促进醛固酮的大量分泌。而敲除内皮TRPC3能够减轻体重、增加血管舒张功能，并促进棕色脂肪血管增生及能量消耗。这些结果表明，TRPC3是连接心、肾、代谢三大系统的共同病理节点，有望成为干预CKM的全新药物靶点。

1、现有治疗措施及困境

心血管代谢共病的防控始终以改善心脑血管异常、防治慢性肾脏损害、控制糖脂代谢紊乱为目标，以改善生活方式、药物治疗、介入治疗、手术治疗等为抓手，进行个体化的综合管理（图2）。

图2. 心血管代谢共病的防控措施

PA的特异性治疗方案包括盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，如螺内酯、依普利酮）；对于难治性CKM，可采用胃肠手术和肾上腺消融治疗；非特异性治疗则包括各类抗高血压药物。然而，即便患者血压、血钾得到控制，MRA治疗也无法完全消除PA患者的远期心血管风险，这提示单纯阻断盐皮质激素受体（MR）可能不足以逆转高醛固酮引发的系统性损害，临床需探索更全面的干预策略。

2、“ARB+SGLT2i+他汀”：一种创新的三联治疗策略

面临上述治疗困境，祝之明教授团队基于发病机制研究成果，创新性提出“ARB+SGLT2i+他汀”三联疗法（图3）。

其中，ARB可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、抑制血管TRPC3表达，从上游干预细胞钙超载；此外，研究还发现ARB——替米沙坦能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ），减少脂肪堆积并提升肌肉胰岛素敏感性。SGLT2i已被证实具有明确的心肾保护和减重作用，同时可通过抑制血管TRPC3降低血压。他汀类药物（Statin）则能减少肾上腺对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的摄取，进而降低血醛固酮水平。

图3. ARB/SGLT2i/他汀三联方案及主要作用机制

由此可见，“ARB+SGLT2i+他汀”三联疗法，可分别从阻断RAAS系统、抑制TRPC3通道、改善代谢、减轻体重、减少醛固酮合成原料等多个关键环节发力，有望为CKM患者提供“标本兼治”的全新治疗选择。

CKM是当前慢病管理的核心挑战，PA则是其重要且可干预的驱动因素。其中，肥胖与高醛固酮是推动CKM发生发展的核心病理因素，TRPC3在这一过程中发挥重要作用。因此，CKM的防治重点应放在及早控制高醛固酮血症与肥胖上。祝之明教授提出的“ARB+SGLT2i+他汀”三联疗法是基于病理生理机制的创新治疗组合，有望为CKM患者提供更全面的心肾代谢保护。

参考文献
1.Rossi GP, et al. Hypertension. 2024;81(9):1845-1856. 
2.Linardi A, et al. Arch Endocrinol Metab. 2017;61(4):391-397. 
3.Monticone S, et al. J Hypertens. 2020;38(1):3-12. 
4..Azizan EAB, et al. Nat Rev Nephrol. 2023;19(12):788-806.
5.Dietrich A, et al. Mol Cell Biol. 2005;25(16):6980-6989.