编者按

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为影响全球约8.5亿人的重大健康挑战，预计到2040年将上升为全球第五大死亡原因。尽管肾素-血管紧张素抑制剂如‌血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）‌和‌血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）仍然是CKD的治疗基石，但近年来靶向药物的涌现正推动治疗模式从传统支持性治疗向心肾保护等多靶点治疗的转变。在中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）上，解放军火箭军特色医学中心涂晓文教授围绕延缓CKD进展的靶点药物及治疗进展进行了精彩的报告。

专家简介

火箭军特色医学中心肾脏病科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师。

担任:

火箭军肾脏病专业委员会主任委员；

中华医学会肾脏病分会全国委员；

中国医师协会肾脏病分会全国委员；

北京医学会肾脏病学分会常务委员；

北京医学会血液净化分会常务委员；

北京中西医结合学会肾脏病专业常务委员；

北京医师协会血管通路专业常务委员；

北京市自然科学基金评审专家；

北京市肾内科与血液净化质控中心专家组成员；

全军血液净化治疗学专业常务委员；

苏州大学、锦州医科大学硕士研究生导师；

《中华肾病研究电子杂志》、 《中华健康管理学杂志》 、《中国中西医结合肾病杂志》编委等。2015年、2018年分别获全军医疗成果三等奖、科技进步三等奖各1项。

2016年、2019年分别荣立个人三等功、集体三等功各1次。

获军队优秀科技人才二类岗位津贴。

一、CKD的疾病负担与治疗挑战

我国CKD疾病负担沉重，改善心肾结局是CKD治疗的核心目标。CKD病程长、预后差，目前正在研究多种血流动力学、代谢和炎症介质作为延缓CKD进展的潜在治疗靶点，其核心病理改变包括肾小球高压、炎症反应、氧化应激及纤维化。肾小球硬化、肾小管间质纤维化是大多数进展性CKD的共同特征，也是进展为终末期肾病的主要决定因素[1]。尽管RAAS抑制剂可延缓疾病进展，但患者肾小球滤过率仍会持续下降，临床迫切需要针对特定病理环节的靶向治疗策略。

二、靶向药物治疗新进展

1. 胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：可通过多途径延缓糖尿病肾脏病进程

GLP-1RA通过多重机制发挥肾脏保护作用。其不仅通过cAMP途径刺激胰岛素释放、抑制胰高血糖素释放，还能激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬、抑制TGF-β1/Smad3信号通路。FLOW[2]试验证实，每周1.0 mg司美格鲁肽可使主要肾脏事件风险降低24%，心血管事件减少18%。SELECT试验进一步证明，即使在无糖尿病的肥胖心血管疾病患者中，GLP-1RA也能减少蛋白尿并延缓肾功能下降。

突破性进展：近年研究发现，胰高血糖素受体（GCGR）可能是改善肾脏脂质堆积和治疗糖尿病肾病（DKD）的新靶点。长期暴露于胰高血糖素会通过Gcgr-PKA-Creb-mTORC1信号通路增强近端小管上皮细胞内脂质生成。采用抗GCGR抗体治疗可显著改善1型与2型糖尿病引发的DKD相关病变，为DKD治疗提供了新方向。

2. 内皮素受体拮抗剂：精准阻断纤维化通路

内皮素是一种强效的血管收缩肽，在多种疾病的病理生理过程中扮演关键角色。内皮素受体拮抗剂是一类重要的靶向药物，主要通过阻断内皮素与其受体结合，从而抑制内皮素的生物学效应。内皮素-1通过ETA和ETB受体促进血管收缩、炎症和纤维化。阿曲生坦作为高选择性内皮素A受体拮抗剂，选择性靶向ETA受体，可改善IgA肾病中内皮素系统激活的病理生理效应。SONAR研究显示，阿曲生坦可使2型糖尿病合并CKD患者的主要复合终点风险降低35%[3]。在IgA肾病治疗中，ALIGN试验中期分析显示，阿曲生坦治疗36周后蛋白尿显著下降[4]，促使美国药监局（FDA）于2025年4月加速批准其用于降低IgA肾病患者的蛋白尿水平。

临床考量：液体潴留是此类药物主要不良反应，发生率约18.6%。ZENITH-CKD试验表明，zibotentan与达格列净联用可进一步降低蛋白尿，提示SGLT2i可能减轻内皮素受体拮抗剂的液体潴留副作用，为联合治疗提供了新思路。

3. 新型醛固酮合成酶抑制剂：源头干预醛固酮通路

尽管使用RAAS抑制剂，醛固酮“逃逸”现象仍推动肾脏疾病进展。新型高选择性醛固酮合酶抑制剂vicadrostat对人工醛固酮合酶的IC50为19 nM，选择性达250倍[5]。在食蟹猴模型中，其抑制醛固酮生成的体内IC50为25nM，而对皮质醇合成的抑制即使在最高测试剂量也未达50%，体内选择性>2000倍。

关键发现：研究首次揭示给药方案对长期疗效的决定性影响。每日一次给药可维持持续疗效，而每日两次给药反而会触发醛固酮合成的代偿性增强。这一发现直接指导了vicadrostat的临床试验设计——选择每日一次给药方案，并与SGLT2i恩格列净联用以平衡潜在的高钾血症风险。

4. 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：修复血管舒张功能

sGC激动剂靶向NO-sGC-cGMP-PKG信号轴，特异性激活sGC，增强cGMP生成，从而舒张肾脏血管、抑制炎症反应并减轻纤维化[6]。维立西呱等sGC激动剂能够直接激活sGC，独立于内源性一氧化氮（NO），增强其活性。在心力衰竭患者中的研究已显示其心血管获益，而其对CKD的肾脏保护作用，特别是通过改善肾脏微循环和直接抗纤维化来延缓估算的肾小球滤过率（eGFR）下降，正成为新的研究热点，展现了心肾共护的潜力。多项Ⅱ期试验正在进行中，如NCT05123456，旨在评估sGC激动剂的长期疗效和安全性。初步结果显示，该类药物在延缓eGFR下降、降低心血管事件风险方面具有潜力。

三、未来展望与挑战

随着对CKD发病机制理解的深入，针对不同病理生理环节的靶向治疗正在形成。

个体化治疗策略：结合表型和多组学数据可优化治疗策略，匹配治疗强度与疾病进展风险。

联合治疗策略：证据显示SGLT2i、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、GLP-1RAs和内皮素受体拮抗剂联合使用可提供叠加的心肾益处并最小化风险。FIDELITY荟萃分析显示SGLT2i与ns-MRA联用能使肾脏结局发生率降至5.5%，且SGLT2i的排钾作用可抵消非奈利酮的高钾风险。

四、总结

CKD的治疗已进入多靶点协同干预的新时代。从GLP-1RA的多重获益到内皮素受体拮抗剂的精准阻断，从醛固酮合成酶抑制剂的源头干预到sGC激动剂的通路修复，新型靶向药物分别从代谢、血流动力学、炎症、纤维化等干预方面为我们提供了更为丰富的治疗选择。让我们携手迎接这一挑战，共同改善CKD患者的长期预后。

参考文献

[1]Nardone M, Yau K, Kugathasan L, et al. Upcoming drug targets for kidney protective effects in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2025. 40(Supplement_1): i47-i58.

[2]Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024. 391(2): 109-121.

[3]Heerspink HJL, Parving H, Andress DL, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019. 393(10184): 1937-1947.

[4]Heerspink HJL, Jardine M, Kohan DE, et al. Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2025. 392(6): 544-554.

[5]Weldon SM, Cogan DA, Cerny MA, et al. Pharmacodynamic effects of highly selective aldosterone synthase inhibitor vicadrostat in cynomolgus monkeys: Contrasting effects of once versus twice daily dosing. J Pharmacol Exp Ther. 2025. 392(8): 103649.

[6]Jensen M, Jensen BL. Soluble guanylate cyclase as a direct target for pharmacologic mitigation of chronic kidney disease. Kidney Int. 2025. 107(3): 391-394.