编者按

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现无疑为众多患者带来了新的希望。然而，随着其广泛应用，ICIs引起的免疫相关不良事件（irAE）也逐渐受到关注。其中，肾脏作为相对少见但重要的受累器官，其损害的发生机制、临床表现、诊断与治疗等方面仍有许多问题亟待探讨。在中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）上，山西省人民医院周晓霜教授围绕这一主题进行了精彩汇报。

专家简介

主任医师，博士生导师，博士后导师，省优专家

山西省人民医院肾病中心主任、肾内科主任、肾移植科主任

山西省肾脏病质控部主任

山西省肾脏病大数据中心主任

医学博士，美国贝勒医学院肾内科博士后

太原理工大学大数据学院博士后

主持国家及省部级科研项目二十余项

获国家级科研奖励2项、省级科研奖励5项

任中华医学会肾脏病学分会委员、研究型医院学会肾脏病学分会常委

一、ICIs概述

免疫检查点是指免疫细胞表面的一类蛋白质，能调节免疫细胞的活性，以保持免疫系统的平衡。在正常情况下，它能够阻止免疫细胞攻击正常细胞，从而避免自身免疫疾病的发生。其中，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）等是常见的免疫检查点分子。肿瘤细胞常通过过度表达这些免疫检查点的配体来实现免疫逃逸，使得肿瘤抗原无法被有效呈递至T细胞，进而抑制T细胞的免疫监视功能，从而得以存活和增殖。

基于此机制，ICIs应运而生。它们是针对各类免疫检查点的单克隆抗体，通过与T细胞表面的免疫检查点抗原结合，或与肿瘤细胞、抗原呈递细胞（APC）的配体/受体结合，阻断T细胞与肿瘤细胞或APC之间的信号传递，激活被抑制的T细胞等免疫细胞，使其能够识别并消除肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。近年来，ICIs药物发展迅速，在多种肿瘤治疗中均显示出显著效果，已成为重要的抗癌手段。

目前，已获批的ICIs药物包括多种CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等，如伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等，其治疗范围涵盖了黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌等多种恶性肿瘤[1]。

二、ICIs肾损害的流行病学

尽管ICIs肾损害相对少见，但随着其使用人群的不断扩大，其发生率也逐渐受到关注。在不同研究中，ICIs相关急性肾损伤（AKI）的发生率存在一定差异。例如，在帕博利珠单抗的KEYNOTE-001研究中，总体AKI发生率为0.4%；中国江苏队列（PD-1单抗，2023）的研究显示，总体AKI发生率为10.2%，ICI-AKI发生率为4.6%。

从病理类型来看，ICIs相关肾损害以肾小管间质疾病为主，占比范围在82.8%～93.3%之间，其中急性间质性肾炎（AIN）是最主要的病理类型。此外，肾小球疾病虽为次要类型，但也偶有发生，包括肾炎综合征和肾病综合征等细分类型。值得注意的是，部分肾小球病患者还伴随肾小管间质肾炎。

三、ICIs肾损害的临床表现与分类

ICIs肾损害的临床表现多样。几乎所有患者都有AKI，30%~60%有尿检异常，表现为无菌性脓尿、血尿、低度蛋白尿；部分患者嗜酸性粒细胞增加，常伴有多种肾外irAE，最常见的是皮疹，可于AKI之前或同时发生；还可出现电解质紊乱，发生率约为0.6%～1.3%，包括低钠、低钾或低钙血症，其中以低钙血症最常见；在PD-1单抗使用过程中，有急性肾小管间质性肾炎（ATIN）个案报道合并远端肾小管酸中毒表现，包括阴离子间隙正常的代谢性酸中毒伴低钾或高钾血症、高氯血症[2]。

根据肾脏病理，ICIs肾损害可分为以下几类：（1）AIN是ICI相关肾损害中最常见的类型，其病理特征为肾间质内淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞浸润，部分患者可伴有肾小管炎，严重者导致肾小管坏死、肾小管基底膜破裂。（2）ATIN与急性间质性肾炎在病理上有一定的相似性，但其炎症细胞浸润主要累及肾小管间质，导致肾小管功能受损。（3）ICI相关肾小球疾病相对少见，但种类繁多。

ICI-AKI的危险因素包括基线肾功能差、ICI累积剂量及曾经使用ICI、合并使用其他化疗药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、利尿剂、高血压病或糖尿病史、肾外不良反应等[3]。

四、ICIs肾损害的诊断和治疗

肾活检是诊断ICIs肾损害的金标准。通过肾活检可以明确肾脏病理类型，为后续治疗提供重要依据。然而，目前在肿瘤学界对于推动肾脏irAE患者进行肾活检并不积极。相关指南仅建议在糖皮质激素治疗不满意时，AKI不缓解或大量尿蛋白（>3 g/d）、肾小球源性血尿，或3级以上irAE时可考虑启动肾活检进程。

ICI-AKI根据血清肌酐（Scr）水平可分为1~4级：1级，即Scr达到正常上限值1.0～1.4倍或基线值1.5～1.9倍；2级，即Scr达到正常上限值1.5～2.9倍或基线值2.0～2.9倍；3级，即Scr≥353.6 μmol/L或达到基线值3.0～6.0倍；4级，即Scr达到基线值6.0倍以上或启动透析治疗。建议每周重新评级。

ICIs肾损害的治疗应综合考虑患者的整体状况、肾损害的严重程度以及对肿瘤治疗的影响。治疗目标是尽快恢复肾功能，同时尽量减少对肿瘤治疗的负面影响。根据肾脏irAE的分级，可采取不同的治疗方案，包括停用潜在影响肾功能的药物，改善容量状态、保证肾脏灌注，解除肾后性梗阻，启动糖皮质激素治疗等，并根据肾活检结果调整治疗（表1）。

表1. ICIs相关肾损害的管理措施

对于3级及以上肾脏irAE患者，建议不再重启ICI治疗；2级的肾脏irAE患者应慎重考虑重启ICI治疗；1级的肾脏irAE患者可考虑重启ICI治疗；对于表现严重的血管炎或肾小球疾病的肾脏irAE患者应当尽量避免重启ICI治疗。重启ICI时，联用小剂量糖皮质激素（如泼尼松10 mg/d）可能减少irAE再次发生。

五、总结

ICIs引起的肾脏免疫相关不良反应越来越多见，对肾内科形成挑战。其管理需要多学科团队（MDT）的协作，包括肾内科、肿瘤科、病理科等。早期诊断对于改善患者预后至关重要，而肾活检在明确病理类型方面发挥着关键作用。在治疗过程中，要注意感染的问题，合理使用糖皮质激素和免疫抑制剂，同时综合考虑患者机体状态和肿瘤治疗的需要。总之，ICIs肾损害是一个复杂且具有挑战性的问题，需要临床医生和研究人员共同努力，以提高患者的治疗效果和生活质量。

参考文献
1.中华医学会肾脏病学分会专家组. 免疫检查点抑制剂引起的肾脏免疫相关不良反应管理中国专家共识（2025年版）[J]. 中华肾脏病杂志. 2025; 41(04): 306-324.
2.Hultin S, et al. BMC Nephrol, 2020,21(1): 391. 
3.Herrmann SM, et al. Kidney Int. 2025 Jan; 107(1): 21-32.