编者按

近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病的关联日益受到关注。然而，胰岛素抵抗在这一进程中的具体作用及生活方式因素的调节效应尚不明确。近期，南京大学医学院附属医院南京金陵医院Chao Hou等学者在Cardiovascular Diabetology发表题为《The role of insulin resistance in the longitudinal progression from NAFLD to cardiovascular-kidney-metabolic disease》的研究。该研究基于英国生物样本库（UK Biobank）大规模前瞻性队列，利用甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）指数评估胰岛素抵抗（IR），系统揭示了其在NAFLD向CKM进展过程中的关键作用，为理解代谢异常的跨器官效应提供了新证据。

研究概要

心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）是一种以代谢异常、慢性肾脏病（CKD）及心血管疾病（CVD）相互作用为特征的全身性疾病。目前的指南和大多数研究多聚焦于2型糖尿病（T2DM）作为心血管风险的核心代谢驱动因素，但越来越多的证据表明，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为肝脏脂肪异常堆积的表现，同样是代谢失衡的中心环节。NAFLD不仅增加T2DM风险，还与动脉粥样硬化、缺血性心脏病（IHD）、卒中及CKD密切相关。随着NAFLD全球患病率的攀升，其正逐步被纳入CKM疾病的综合框架之中。

以往研究主要基于横断面数据，无法动态描述从健康状态到NAFLD再到CKM疾病的纵向演进轨迹。本研究利用UK Biobank长期随访数据，首次在群体水平上量化了胰岛素抵抗在NAFLD向CKM多病共存过程中的作用。

1、研究设计与人群

研究纳入英国生物样本库中377 757名基线无NAFLD及CKM疾病的参与者，平均年龄57岁，男性占44.5%。CKM疾病定义包括缺血性卒中（IS）、缺血性心脏病（IHD）、T2DM及CKD。研究排除了随访中断或关键变量缺失者。

2、胰岛素抵抗评估

采用TyG指数评估胰岛素抵抗水平，计算公式为：TyG指数 = Ln [空腹甘油三酯（mg/dl）×空腹血糖（mg/dl）/2]。

TyG指数可敏感反映胰岛素信号通路功能，与NAFLD、CVD和CKD风险单独相关，是当前胰岛素抵抗的简便替代指标。

3、结局事件与模型分析

主要结局包括NAFLD的发生及其后向CKM疾病进展。研究使用多状态Markov模型评估TyG与疾病转换风险的关联，并通过限制性立方样条分析剂量反应关系。

结局分为：

首发CKM事件：首次出现IS、IHD、T2DM或CKD；

双CKM事件：同时存在两种CKM疾病；

三重CKM事件：出现三种或以上CKM疾病。

模型调整了多重混杂因素，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、脂质谱、肝酶、肾功能、C反应蛋白（CRP）、社会经济水平及药物使用等。

1、从NAFLD到CKM疾病的进展轨迹

经过中位13.6年的随访，共有4949名受试者发生NAFLD。其中，20.79%进一步发展为首发CKM疾病；10.53%进展为双重CKM；3.23%出现三重CKM共病（图1A）。

在各亚型中，T2DM发生率最高（12.65%），其次为IHD（9.11%）、CKD（8.63%）及IS（4.61%）。IS虽最少见，但其死亡风险最高（图1B）。

图1. 从NAFLD到CKM疾病的进展轨迹

2、TyG指数与从NAFLD进展到多重CKM疾病的关联

Cox 回归模型显示，较高的TyG水平与多重CKM多发病和各CKM单一疾病组分的风险增加显著相关（表1），在NAFLD患者中，也观察到了类似的升高模式。限制性立方样条分析进一步表明，TyG指数与疾病风险之间的关联总体呈J型剂量反应关系。

表1. TyG指数与CKM疾病和NAFLD的关联

进一步应用多状态模型发现，随着CKM疾病数量的增加，TyG水平升高带来的不良影响也越发显著（表2）。

高TyG水平显著加速了NAFLD向CKM疾病的进展：

从NAFLD进展至首次发生CKM：HR=1.25（95%CI：1.05~1.49）；

从NAFLD进展至两种CKM疾病共存：HR=1.46（95%CI：1.19~1.80）；

从NAFLD进展至两种CKM疾病共存：HR=1.81（95%CI：1.28~2.55）。

但TyG 与“从CKM多疾病进展至死亡”这一过程无显著关联。

表2. TyG指数与从NAFLD向CKM疾病进展的关联

3、TyG指数与从NAFLD进展到CKM疾病组分的关联

探究TyG指数对从NAFLD进展到CKM疾病特定组分这一过程的影响，发现尽管从NAFLD进展至IS的发生率最低，但该过程与TyG水平升高的风险关联最强。

在NAFLD进展至单一CKM疾病组分，进而进展至死亡的过程中，较高的TyG指数与以下进展风险增加显著相关：

进展至T2DM：HR=1.41（95%CI：1.11~1.78）；进展至CKD，HR=1.37（95%CI：1.08~1.75）；进展至IS：HR=1.70（95%CI：1.27~2.27）。

而TyG指数与进展至IHD的关系较弱（HR=1.24，95%CI：0.98~1.56，P=0.071）。

基于TyG三分位数的额外分析显示，与低TyG组（中位数8.15，95%CI：7.96~8.30）相比，高TyG组（中位数9.23，95%CI：9.05~9.48）参与者的以下进展风险最高：从NAFLD进展至IS（HR=2.13，95%CI：1.24~3.69）；其次是从NAFLD进展至CKD（HR=1.89，95%CI：1.17~3.05）。

图2显示TyG指数与从NAFLD进展至各类CKM疾病的风险呈J型剂量-反应关系。

图2. TyG 指数与进展风险之间的剂量反应关系

4、生活方式分层分析

TyG的不良影响在规律运动与健康睡眠人群中仍然存在，提示单纯生活方式优化难以完全抵消胰岛素抵抗的代谢危害。相反，不健康饮食（高糖、高饱和脂肪摄入）可显著放大TyG相关风险，表明饮食因素在代谢防控中具有关键作用。

TyG指数是胰岛素抵抗的可靠替代标志物，也是多种单一的CKM疾病（如T2D、CVD、CKD）的重要预测因子。研究发现，较高的TyG水平可能加速从早期肝脏相关问题向其他器官并发症的进展，这表明TyG不仅是一种有用的生物标志物，还可能是NAFLD患者疾病跨器官扩散的驱动因素。

重要的是，虽然IS是初始CKM表现中发生率最低的，但其与TyG水平升高的关联最强，且与最高的死亡风险相关。这一发现提示NAFLD患者中存在一种独特的高风险血管表型。潜在机制可能是：①慢性胰岛素抵抗可引发内皮功能障碍与微血管炎症，促进动脉粥样硬化形成；②神经血管单元长期处于代谢应激状态导致亚临床损伤，促进星形胶质细胞的促炎转化和代谢重编程，进而破坏血脑屏障并增加循环髓系细胞的浸润；③同时，神经胶质细胞激活增强，表现在NLRP3炎症小体上调及fractalkine/CX3CR1信号通路增强；④除胶质细胞效应外，胰岛素抵抗还会导致血管内皮功能障碍，包括异常的核迁移与聚集以及过度的线粒体自噬。这些机制共同作用，可能使大脑更易发生缺血性损伤，为研究中观察到的NAFLD患者IS风险升高提供了合理的生物学基础。

有趣的是，J型限制性立方样条分析显示，TyG水平较低的人群同样存在IS的潜在风险，这与反向流行病学概念一致。在慢性疾病相关的分解代谢状态或长期营养不良情况下，营养摄入减少、分解代谢应激及代谢调节受损可能导致血糖和血脂水平持续偏低，表现为TyG值较低。尽管存在此类生化特征，这些患者发生血管事件（包括IS、IHD、CKD）的风险仍较高。因此，将TyG与营养状况及衰弱程度评估相结合，或可更全面地评估血管风险。

TyG指数是新发CKM疾病及疾病加速进展至多重疾病的强效独立预测因子。本研究进一步证实了TyG在CKM疾病组合中的预后价值。从机制上看，TyG反映了胰岛素抵抗和异位脂肪沉积的综合特征，而这两者是多器官代谢功能障碍的核心过程。尤其值得注意的是，TyG对IS进展的预测能力超过了对其他CKM疾病组分的预测能力，这提示即使TyG水平中度升高，也可能需要尽早进行脑血管监测与干预。

研究发现，在存在不健康生活方式（如吸烟、缺乏体育锻炼、不良饮食习惯、睡眠时长异常）的NAFLD患者中，TyG水平升高对“进展为心-代谢-肾脏疾病”的不良影响显著增强。其中，饮食的作用尤为突出。这表明，在NAFLD患者中，饮食调整不仅是改善整体生活方式的一部分，更是阻止代谢恶化的核心策略，其重要性需得到重视。

作者指出，研究的局限性在于：主要依赖ICD诊断编码，缺乏影像与实验室确证；生活方式变量仅在基线评估，未能反映长期变化。此外，UK Biobank以欧洲人群为主，结果的普适性需进一步验证。未来研究应在多民族队列中重复验证；结合代谢组与影像组学明确IR-NAFLD-CKM的生物通路；探索胰岛素抵抗靶向治疗能否逆转疾病进展。

本研究首次基于大规模前瞻性队列揭示：

胰岛素抵抗可独立驱动NAFLD向心血管-肾脏-代谢疾病的纵向进展，且以IS风险最为显著。

规律运动与健康睡眠虽具有保护作用，但难以完全抵消其不利影响，提示需要针对胰岛素抵抗本身的直接干预策略。

未来需要纵向研究明确生活方式变化对胰岛素抵抗相关不良结局的影响，为NAFLD患者的全程管理提供更精准的指导。

来源：Cardiovasc Diabetol. 2025 Oct 15;24(1):398. doi: 10.1186/s12933-025-02953-9.