近些年来IMN（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）的发病率呈逐渐上升的趋势，此病具有病情复杂、迁延难愈、容易复发等特点，严重损害肾功能，影响生活质量，病情不断向肾功能衰竭进展。本文分享一例IMN病例诊治经过，并对IMN的发病机制、临床特征及诊治特点等进行归纳总结，为今后IMN的治疗及研究提供思路，并指导临床实践。

一、临床资料

男性，46岁。主诉：双下肢水肿4个月。

现病史：4个月前无明显诱因出现双下肢及颜面部水肿，半月前就诊于当地医院，查尿蛋白3+，镜检红细胞15~20/HP；尿蛋白定量4.8g/d，ALB 23g/L，SCr 76.6μmol/L，eGFR 104 ml/（min·1.73m²），血脂升高。予中药治疗，效果不佳，为进一步治疗就诊我院。自发病以来，精神、食欲、睡眠好，尿量减少，体重增加4kg。

既往史：既往体健。否认糖尿病病史。吸烟30年，约每日1包。偶饮酒。无染发史。

入院查体：血压140/80 mmHg，脉搏80次/分，BMI 24 kg/m²。双肺清，心界不大，心率80次/分，律齐，未闻及杂音。腹平，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），肠鸣音正常。双下肢对称性、重度、凹陷性水肿。

初步诊断：肾病综合征；慢性肾脏病1期。

二、诊断思路和临床诊治

经过患者中年男性，既往无慢性肾脏病史。此次以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿起病，临床符合肾病综合征诊断。40岁以后出现肾病综合征，首先应除外继发因素，如：①恶性肿瘤：实体瘤及血液系统肿瘤、淀粉样变性病等；②代谢性疾病：如糖尿病、肥胖等；③感染性疾病：如乙肝、丙肝病毒感染；④药物：如非甾体抗炎药等；⑤重金属：如汞中毒。该患者临床并无上述继发疾病表现，入院后继续完善实验室检查以进一步排除。

入院后针对继发因素检查示：感染筛查：抗-HBc阳性，余均阴性，HBV-DNA<1000 copies/ml；血、尿免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白区带；肿瘤标志物正常；腹部B超及胸片未发现占位性病变；既往无糖尿病病史，空腹血糖正常。ANA(+），抗dsDNA(-）。考虑患者为原发性肾脏病，行肾穿刺活检。

病理结果：免疫荧光示6个肾小球，IgG（+++），IgA（-），IgM（-），补体C3（+++），补体C1q（-），FRA（-），Alb（-），沿毛细血管壁颗粒样沉积；HBsAg（-），HBcAg（-）。光镜示37个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，基底膜弥漫增厚，上皮下嗜复红蛋白沉积，节段性钉突形成。肾小管上皮空泡及颗粒变性。肾间质轻度水肿。小动脉管壁增厚，符合Ⅱ期膜性肾病。电镜示肾小球基底膜弥漫性增厚、钉突样增生，上皮下多数块状电子致密物沉积，上皮足突广泛融合，肾小管上皮溶酶体增多，肾间质无明显病变。符合Ⅱ期膜性肾病。

予以缬沙坦80 mg每日一次治疗，观察患者尿蛋白及血压变化。考虑患者易发生血栓栓塞并发症，予低分子肝素抗凝，后改为华法林1.5 mg，每日一次。出院1个月后门诊随访，尿常规：尿蛋白3+，尿蛋白定量为7.8 g/d，ALB 19.9 g/L，SCr 74μmol/L；国际标准化比值（INR）1.28。遂予足量糖皮质激素（泼尼松60 mg/d）加环磷酰胺（50 mg每日2次）口服治疗，同时调整华法林2.25 mg每日一次抗凝剂量。足量激素应用8周后规律减量（每2周减5 mg/d），环磷酰胺用量不变。

出院5个月后复查尿蛋白定量5.5 g/d，ALB 26.9 g/L，SCr 75μmol/L；INR 1.7。环磷酰胺累积至12.6 g停药。泼尼松按照每2周减5 mg/d继续减量，同时抗凝治疗。

出院7个月后复查尿蛋白定量11.7 g/d，ALB 21.3 g/L，SCr 70μmol/L；INR 1.9。予以泼尼松15 mg每日1次，并加用环孢素A 50 mg每12小时1次治疗，继续华法林抗凝。

出院8个月后查尿蛋白定量8.9 g/d，ALB 26.8 g/L，SCr 82.0μmol/L，环孢素A谷浓度22.1 ng/ml，将环孢素加量至75 mg，每日2次，并加用地尔硫?以增加环孢素A血药浓度，泼尼松用量不变。

出院11个月后查尿蛋白定量9.3g/d，白蛋白27.8g/L，血肌酐88.0μmol/L；INR 1.0；环孢素血药浓度为121ng/ml。环孢素、泼尼松用量不变。

出院后13个月复查尿蛋白定量2.7g/d，血白蛋白35.5g/L，血肌酐82.0μmol/L。遂将泼尼松减量至10mg每日1次，停抗凝，余用药不变。

后继续追踪患者病情：尿蛋白定量0.8~1 g/d，白蛋白35.8 g/L，血肌酐90.0μmol/L。

最后诊断：肾病综合征；Ⅱ期膜性肾病；慢性肾脏病1期

三、讨论

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种自身免疫性疾病，是肾病综合征常见的病理类型之一，主要临床常表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症。根据其是否有明确的病因，膜性肾病分为IMN和继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）。SMN有明确的病因，排除继发性因素的膜性肾病则为IMN。若IMN未得到有效治疗，肾功能可持续衰退，甚至进展为终末期肾病。IMN是中老年人原发性肾病综合征最常见病因，也可表现为少量蛋白尿。自然病程中，约30%患者有自发缓解趋势，40%患者最终进入终末期肾脏病（ESRD）。预后与尿蛋白程度相关。在诊断IMN前应积极排除继发因素，在随访期间亦应密切监测是否有肿瘤等情况出现[1]。

IMN的发病机制尚未完全阐明，目前被大家广泛接受的主要发病机制是循环内的足细胞自身抗原和特定抗体结合形成上皮下原位免疫复合物，沉积于肾小球基底膜下，激活补体系统，诱导足细胞损伤，使肾小球毛细血管通透性改变，进而引起大量蛋白尿、低蛋白血症及肾功能的相关改变。这些靶抗原包括M型磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）、血小板反应蛋白7A结构域（thrombospondin type-1 domain containing 7A，THSD7A）、中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）以及其他内源性足细胞抗原。

PLA2R是第一个被发现的IMN足细胞靶抗原，同时也是主要的足细胞靶抗原，在IMN患者中约有70%可检测出血清PLA2R抗体阳性。相关研究显示，IMN患者血清抗PLA2R抗体滴度与尿蛋白含量呈正相关，由此可以通过检测血清中的PLA2R抗体滴度水平来评估IMN患者的治疗效果及预后，以便及时调整治疗方案。

THSD7A是继PLA2R之后第二个被发现的足细胞抗原。有部分学者在PLA2R抗体阴性的IMN患者体内发现一种名为THSD7A抗体，携带此抗体的患者，其病理特征和临床表现与PLA2R抗体阳性的IMN患者相似，提示两者可能具有相似的发病机制。相较于PLA2R相关性IMN患者，THSD7A相关性IMN患者的肿瘤发病率更高。由此可见，早期进行肿瘤筛查对于疾病预防、诊断和治疗具有重要意义，有助于及时发现潜在的肿瘤并采取相应的治疗措施，以改善患者的预后。脑啡肽酶（neprilysin，NEP）是一种锌依赖性金属肽酶，在产前MN患者中首次被发现。Debiec等发现，在NEP抗体阳性孕妇体内，NEP抗体可以通过血液循环传递给胎儿，进而导致胎儿发生严重的MN。NEP作为一种足细胞抗原，不仅可以通过免疫复合物机制导致足细胞损伤，还可以通过灭活利尿钠肽这一途径，使得体内的利尿钠肽水平升高，导致蛋白尿的发生。随着分子生物学的不断发展，越来越多的新型足细胞靶抗原被陆续发现，如原钙黏蛋白7（protocadherin 7，PCDH 7）、分泌素1（exostosin 1，EXT1）、外分泌素（exotoxin2，EXT2）、丝氨酸蛋白酶高温重组蛋白A1等[2-4]。

IMN的治疗策略主要根据其蛋白尿和低白蛋白血症的程度来制定，2012年公布的KDIGO指南是国际上重要的参考文献。由于黄种人的不同特点及我国患者的社会心理因素，有我国学者建议在参考KDIGO指南时做如下修改：①非肾病综合征患者，仅需要ACEI/ARB类药物等降低尿蛋白治疗。②若患者尿蛋白为3.5~6 g/d且肾功能正常，除上述处理外，应由肾脏专科医生对其密切观察6个月，病情无好转者再接受免疫抑制剂治疗。③尿蛋白>6 g/d，以及尿蛋白为3.5~6 g/d但肾病综合征症状突出或伴有肾功能不全的患者，应立即接受免疫抑制治疗，首选足量激素联合环磷酰胺或小剂量激素联合环孢素A。激素联合环磷酰胺口服2mg/（kg/d），累计量可达8~12g，缓解率达72%，延缓肾脏病进展。环孢素A治疗IMN，亦可达到满意的缓解率（75%），但停药后复发率较高。应用环孢素A时应监测血药谷浓度，范围125~225μg/L。但我国患者在低浓度（58~124 ng/ml）时也有效。其他钙调素抑制剂如他克莫司，也可以用于治疗IMN，监测血药浓度在5~10 ng/ml。治疗过程中，应密切注意相关药物的副作用。该患者应用环磷酰胺治疗无效，则换用环孢素A治疗[5,6]。

另外，IMN还有一个特点值得注意，即血栓栓塞合并症发生率高，应予以认真排查并防治。血清白蛋白低于25 g/L时应予以抗凝治疗，预防血栓的INR值控制范围尚无定论，一般认为应控制在1.5~2.0之间。

本例患者治疗也分三个阶段：①起病时尿蛋白在3~6 g/d，肾病症状不突出，予以非免疫抑制治疗，使用ARB类药物；②随访期间发展为严重肾病综合征，予以足量激素联合环磷酰胺治疗，效果不佳；③改为激素联合环孢素A治疗，肾病综合征部分缓解。

参考文献

[1] Bobkova IN, Kakhsurueva PA, Stavrovskaya EV. Ter Arkh. 2016;88(6):89-94. 

[2] Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2014;371(24):2277-2287. 

[3] Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med. 2002;346(26):2053-2060. 

[4] Hu P, Lu L, Hu B, Qin YH. Renal action of C-type natriuretic peptide: advocating the isolated perfused rat kidney model. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010;21(4):613-620.

[5] Chen M, Liu J, Xiong Y, Xu G. Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy for Moderate or Severe Proteinuria: A Systematic Review and Network Meta-Analysis.Int J Clin Pract. 2022;2022:4996239. Published 2022 Apr 23.

 [6] Stai S, Lioulios G, Christodoulou M, Papagianni A, Stangou M. From KDIGO 2012 towards KDIGO 2021 in idiopathic membranous nephropathy guidelines: what has changed over the last 10 years?. J Nephrol. 2023;36(2):551-561.