引言

肥胖与2型糖尿病（T2DM）的全球流行导致慢性肾病（CKD）患病率上升，进而增加心血管事件风险并可能进展至终末期肾病（ESKD）。过去十年间，这类患者的治疗选择迅速扩展。ERA糖胖病（Diabesity）工作组对这一领域的进展进行了全面述评，重点关注了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在超重/肥胖和T2DM合并CKD患者管理中的作用，总结了KDIGO CKD指南的最新推荐，并探讨了其他基于肠道激素的疗法（如GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双重激动剂、三受体激动剂和胰淀素类似物）以及非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRAs）的潜力。同时，工作组还强调了多靶点治疗策略（包括RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂、肠促胰素类药物和nsMRAs）对改善心血管和肾脏结局的潜在价值。

肥胖伴或不伴T2DM与CKD的结合是全球性医学问题，肾科医生需在制定个体化治疗策略中发挥主导作用。2020年全球成人超重（BMI≥25~30 kg/m²）和肥胖（BMI≥30 kg/m²）患病率达42%，预计2035年将升至54%。CKD患者中超重和肥胖比例更高，例如2018-2019年西欧某三级肾病中心报告显示这一比例超过70%。肥胖相关并发症随CKD阶段不同而异，包括CKD进展、肾移植困难、心血管风险增加、住院率上升、医疗成本增加以及生活质量和预期寿命下降。

《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》委员会近期重新定义了肥胖，区分了临床前肥胖（无器官功能障碍）和临床肥胖（伴器官功能障碍）。美国心脏协会（AHA）提出心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，强调需多学科综合管理以降低发病率和死亡率。近年来，RAAS抑制剂（RAASIs）、SGLT2抑制剂（SGLT2is）、GLP-1RAs和nsMRAs已成为这类患者治疗的基石。

一、GLP-1RAs在特定肾脏疾病人群中的作用

1.超重/肥胖或T2DM合并CKD

GLP-1RAs的肾脏保护作用最初在T2DM和高心血管风险患者的CVOTs中被发现。这些研究显示GLP-1RAs可减少新发大量白蛋白尿，从而促使研究者们设计了首个以肾脏结局为主要终点的FLOW试验（司美格鲁肽 1 mg/周）。SELECT试验（司美格鲁肽2.4 mg/周）和SMART试验也显示司美格鲁肽在非糖尿病CKD患者中降低白蛋白尿的效果。

FLOW试验纳入高CKD进展风险的T2DM患者（eGFR 25~75 ml/min/BSA，UACR 100~5000 mg/g），结果显示司美格鲁肽组主要肾脏结局（eGFR下降≥50%、ESKD或肾脏/心血管死亡）风险降低24%，年eGFR下降速度较安慰剂组减缓>1 ml/min/BSA。然而，GLP-1RAs在1型糖尿病、非白蛋白尿性DKD、非糖尿病CKD及正常体重CKD中的效果仍需进一步研究。

2.终末期肾病（ESKD）

ESKD患者大多被排除在GLP-1RAs的CVOTs之外，GLP-1RAs对晚期CKD及ESKD患者心血管与肾脏结局的影响尚不明确，应成为未来研究的重点方向。小型RCT和回顾性研究（主要使用利拉鲁肽）显示，GLP-1RAs可改善ESKD患者的血糖控制和体重，但胃肠道副作用可能更常见。GLP-1RAs可能通过减重帮助ESKD患者达到肾移植的BMI要求。

3.肾移植受者

目前缺乏GLP-1RAs在肾移植受者中的RCT数据。观察性研究显示GLP-1RAs可导致体重减轻（2~5kg）和HbA1c下降，但对eGFR影响不一致。一项观察性研究提示GLP-1RAs可能降低MACE和全因死亡率，但需RCTs验证。

二、KDIGO指南中的GLP-1RAs

2022年《KDIGO慢性肾脏病患者糖尿病管理临床实践指南》将GLP-1RAs作为二线选择，推荐用于高心血管风险、残留白蛋白尿或需强化血糖控制/减重的T2DM合并CKD患者。2024年CKD指南发布时FLOW试验结果尚未公布，因此对GLP-1RAs的推荐较之前的版本无明显更新。未来指南可能会将GLP-1RAs与RAASIs、SGLT2is和nsMRAs并列为CKD治疗时心血管和肾脏保护的四大支柱药物，占据核心地位。

三、GLP-1RAs的作用机制

GLP-1RAs通过改善体重、血压、血糖和血脂等中间因素发挥心血管和肾脏保护作用。GLP-1RAs还能降低白蛋白尿（在GLP-1RA相关CVOTs及FLOW试验中均有观察），从而减少肾小管损伤，延缓CKD进展。

GLP-1RAs的肾脏保护作用还涉及其他机制（图1）。在代谢/肥胖手术后，内源性GLP-1信号通路激活是实现肾脏保护的核心机制。GLP-1RAs似乎能直接对抗肥胖和T2DM相关CKD的多种病理生理机制。

图1. GLP-1RAs的潜在肾脏保护作用机制（引自发表的原文）

对于肥胖患者，使用GLP-1RAs减重后，可减少肾周和肾窦脂肪（"脂肪肾"），缓解机械压迫和脂毒性，从而改善血压并减轻肾脏损伤。

GLP-1RAs可抑制近端小管Na+/H+逆向转运蛋白（NHE3），促进尿钠排泄，通过管球反馈降低肾小球内压，从而改善肾小球血流动力学。

GLP-1RAs可激活cAMP/PKA信号通路，减少肾内RAAS激活。

单细胞转录组分析显示，GLP-1RAs对多种肾脏细胞类型（包括肾小球内皮细胞、足细胞、近端小管细胞和巨噬细胞）具有独立于血糖的保护作用。

GLP-1RAs可能对近端小管的生物能量代谢具有有益影响。表现在：应用GLP-1RAs后，近端小管细胞和内皮细胞向保护性脂肪酸氧化方向转变，后者提示GLP-1RAs可能通过改善肾脏营养利用和线粒体功能，延缓DKD进展。类似地，在DKD动物模型中，过氧化物酶体增殖物激活受体α介导的近端小管脂肪酸氧化，被证实是“有意减重+多模式药物治疗（含GLP-1RAs）”发挥肾脏保护作用的关键机制。

四、其他肠道激素衍生疗法

1.替尔泊肽（双重GLP-1/GIP受体激动剂）

目前尚无针对替尔泊肽用于CKD患者的关键研究。SURPASS-4试验事后分析显示，替尔泊肽较甘精胰岛素显著降低UACR（治疗85周后差异达37%），延缓eGFR下降速度（-1.4 vs. -3.6 ml/min/BSA/年），减少复合肾脏结局风险。

2.胰高血糖素和胰淀素

双重GLP-1R/GCGR激动剂（如cotadutide、mazdutide、survodutide）和GLP-1R/GIPR/GCGR三受体激动剂（如retatrutide）在减重方面显示出前景。

胰淀素由胰腺β细胞与胰岛素同步分泌，可提高机体对瘦素的敏感性，并直接在大脑中发挥作用，促进餐后饱腹感的产生。第二代胰淀素类似物cagrilintide与司美格鲁肽联用在Ⅱ期试验中减重效果显著（减重15.6%），但对肾脏结局的影响尚待研究。其他在研的胰淀素类似物还包括petrelintide、Amycretin。

五、未来展望

1.GLP-1RAs与肾脏疾病相关的未解问题

GLP-1RAs在CKM谱系中的作用日益重要，但仍存在许多知识空白：

对于已使用RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂的患者，GLP-1RAs是否提供额外的肾脏保护？

GLP-1RAs的最佳治疗持续时间？

是否存在GLP-1RAs无效的BMI阈值？

GLP-1RAs在肾移植中的作用？

GLP-1RAs在非糖尿病肾病中的肾脏保护效果？

GLP-1RAs的其他多效性作用？

透析患者CKM综合征负担重，但GLP-1RAs在这类人群中的安全性和有效性数据有限。观察性研究提示GLP-1RAs可能与较低的全因死亡率相关，需进一步研究验证。

2.RAASi与MRA作为抗肥胖药物的潜力

RAASi和nsMRA目前尚未被认可为抗肥胖药物，也未被归类为此类药物。但这两类药物可能通过影响与肥胖相关的通路（如调节脂肪组织功能、炎症反应和代谢异常），间接发挥改善肥胖的作用。

RAASi参与抗肥胖的机制可能包括：抑制血管紧张素Ⅱ和醛固酮的作用，可能减少脂肪生成和脂肪堆积；可改善胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，间接促进体重下降和脂肪减少；通过调节下丘脑调节食欲和饱腹感的中枢通路，潜在影响食物摄入。

nsMRA（如非奈利酮）可影响炎症信号通路，并通过拮抗盐皮质激素受体调节脂肪组织功能，并可能通过改善代谢间接为体重管理提供支持。

3.多靶点肾脏保护治疗（RAASi+SGLT2i+GLP-1RA+MRA）

四十余年的证据表明RAAS抑制剂可改善糖尿病和其他原因肾病的肾脏结局。近年来，SGLT2抑制剂和GLP-1RAs也显示出对心血管和肾脏结局的改善作用。FLOW试验中15.6%的患者基线时使用SGLT2抑制剂，事后分析显示联合治疗可能有叠加效益，但需前瞻性RCTs验证。司美格鲁肽及其他GLP-1RAs是治疗肥胖合并CKD患者的潜在有效药物。

nsMRA非奈利酮在T2DM合并CKD患者中显示出肾脏和心血管保护作用，且不受肥胖程度影响。指南推荐非奈利酮作为T2DM合并CKD患者的附加治疗。未来研究应关注非奈利酮与RAASi、SGLT2i和GLP-1RA的联合使用。

总结

我们正进入针对CKM综合征有害影响的新治疗时代。尽管存在局限性，但大量科学证据表明新药（SGLT2is、GLP-1RAs和nsMRAs）有望改善整体健康结局并减少健康不平等。未来可能会出现GLP-1-GIP-胰高血糖素三受体激动剂等更多组合疗法，带来更好的减重和心脏代谢健康效果。肾科医生的观点对于新试验的开展和这些新疗法在高心血管风险CKD患者中的应用具有关键意义。

来源：Nephrology Dialysis Transplantation, gfaf069,https://doi.org/10.1093/ndt/gfaf069