编者按：2025年，肾病领域在疾病机制探索、治疗方案创新及诊断技术优化等方面取得显著突破。基于《新英格兰医学杂志》（NEJM）肾病专科高引文献（2025年1月-2025年12月），本文梳理出引用量前十的研究成果，涵盖补体相关肾病、糖尿病肾病、狼疮肾病等关键领域，为临床实践与科研方向提供重要参考。

口服司美格鲁肽对高危2型糖尿病（T2DM）患者的心血管保护
标题：Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes
作者：D.K. McGuire等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 2001-2012.

研究为国际多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入9650例合并心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）（定义为eGFR<60 ml/min/1.73m²）或两者兼具的高危T2DM患者，随机接受口服司美格鲁肽（14 mg，每日1次）或安慰剂，中位随访49.5个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合事件，确证性次要终点包括eGFR下降50%、终末期肾病（ESRD）或肾病相关死亡。

结果显示，口服司美格鲁肽组4825例参与者中有579例（12.0%；发病率为每100人年3.1例）发生主要终点事件，而安慰剂组4825例参与者中有668例（13.8%；发病率为每100人年3.7例），组间风险比为0.86；P=0.006）。确认性次要结局的结果在两组之间无显著差异。口服司美格鲁肽组严重不良事件的发生率为47.9%，安慰剂组为50.3%；胃肠道疾病的发生率分别为5.0%和4.4%。

该研究证实，在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病、CKD或两者均有的患者中，口服司美格鲁肽较安慰剂显著降低主要不良心血管事件风险，且未增加严重不良事件的发生率。

奥妥珠单抗治疗狼疮肾炎（LN）的有效性和安全性
标题：Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis
作者：R.A. Furie等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 1471-1483.

研究为Ⅲ期随机、安慰剂对照试验，纳入271例活动性LN患者。所有患者均接受吗替麦考酚酯标准治疗，同时口服泼尼松，目标剂量为第12周时降至每日7.5 mg，第24周时降至每日5 mg。主要终点为第76周的完全肾脏缓解（CRR，定义为尿白蛋白肌酐比值[UACR]<0.5 g/g、eGFR至少为基线值的85%，且无突发事件（包括挽救治疗、治疗失败、死亡或早期退出试验）。

结果显示，在奥妥珠单抗组中，76周时观察到46.4%的患者达到完全肾脏缓解，而在安慰剂组中为33.1%（校正差异，13.4%；P=0.02）。奥妥珠单抗组中，在第64~76周期间泼尼松剂量≤7.5 mg/d的情况下，76周时观察到完全肾脏缓解的患者比例高于安慰剂组（42.7% vs. 30.9%；校正差异，11.9%；P=0.04），无并发事件且尿蛋白肌酐比＜0.8 g/g的比例更高（55.5% vs. 41.9%；校正差异，13.7%；P=0.02）。未发现任何新的安全问题。

该研究证实奥妥珠单抗联合标准治疗可显著提高LN患者完全缓解率，为活动性LN患者提供了更优的免疫抑制方案。奥妥珠单抗已于2025年10月获得美国FDA批准，用于LN的治疗。

伊普可泮治疗IgA肾病
标题：Alternative Complement Pathway Inhibition with Iptacopan in IgA Nephropathy
作者：V. Perkovic等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 531-543.

研究为Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入经活检证实、接受优化支持治疗后24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）仍≥1 g/g的IgA肾病成年患者，按1:1随机分为试验组（222例）和对照组（221例），分别口服伊普可泮200 mg每日两次或安慰剂治疗，均持续24个月并继续接受支持治疗。主要终点为第9个月时UPCR较基线的变化。

结果显示，第9个月时伊普可泮组调整后几何平均24小时UPCR较安慰剂组显著降低38.3%（双侧P＜0.001），次要终点分析结果一致支持其降蛋白尿效果。安全性方面，未发现额外安全问题，两组不良事件发生率相近，且多数事件为轻至中度、具有可逆性，未观察到感染风险增加。

综上，对于接受优化支持治疗后仍有蛋白尿的IgA肾病患者，伊普可泮能显著且具有临床意义地降低蛋白尿，安全性良好。目前已获得美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于降低成人原发性IgA肾病且疾病进展风险高（UPCR≥1.5 g/g）患者的蛋白尿。

非奈利酮联合恩格列净治疗T2DM合并CKD
标题：Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes
作者：R. Agarwal等
期刊卷期：NEJM. 2025; 393: 533-543.

研究为Ⅲ期随机对照试验，纳入了估算肾小球滤过率（eGFR）30~90 ml/（min·1.73m²）、尿白蛋白肌酐比（UACR）100~5000 mg/g且已接受肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗的成年CKD合并T2DM患者，按1:1:1比例随机分为三组，均持续治疗180天。核心研究终点为治疗180天内对数转换后的平均UACR较基线的相对变化，同时监测不良事件发生率。

结果显示，非奈利酮+恩格列净联合治疗组在降低UACR上显著优于单药治疗，与非奈利酮单药相比，联合治疗使UACR降幅额外增加29%（最小二乘均值比0.71，P<0.001），与恩格列净单药相比，联合治疗使UACR降幅额外增加32%（最小二乘均值比0.68，P<0.001）；安全性方面，未发现额外安全信号。

该研究表明，对于合并T2DM的CKD患者，在接受RAS抑制剂基础治疗的前提下，非奈利酮联合恩格列净起始治疗相较于两种药物单独使用，能更显著降低蛋白尿，且安全性良好，为该人群的肾脏保护治疗提供了更优的联合方案选择。

Inebilizumab治疗IgG4相关疾病
标题：Inebilizumab for Treatment of IgG4-Related Disease
作者：J.H. Stone等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 1168-1177.

IgG4相关疾病是一种多器官受累、易复发的纤维炎症性免疫介导疾病，目前尚无获批治疗药物，而Inebilizumab可靶向并耗竭CD19+ B细胞，具备治疗该疾病的潜在可行性。

研究为Ⅲ期多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入135例活动性IgG4相关疾病成年患者，按1:1比例随机分为两组，均接受为期52周的治疗及相同的糖皮质激素递减方案，允许使用糖皮质激素治疗疾病发作，但禁止使用背景免疫抑制剂。主要终点是治疗期间首个经判定的、已治疗疾病发作，采用事件发生时间分析进行评估。

结果显示，Inebilizumab显著降低了疾病发作风险：治疗组仅7例（10%）患者出现至少1次发作，而安慰剂组有40例（60%），HR为0.13（P<0.001）。同时，Inebilizumab组的年化发作率显著低于安慰剂组（比率0.14，P<0.001）。在缓解情况方面，Inebilizumab组获得无疾病发作、无治疗完全缓解（OR 4.68，P<0.001）和无疾病发作、无糖皮质激素完全缓解（OR 4.96，P<0.001）的患者比例均显著高于安慰剂组。

该研究显示，Inebilizumab可降低IgG4相关疾病的复发风险，并提高1年时无发作完全缓解的可能性，证实了靶向CD19的B细胞耗竭疗法是该疾病的潜在有效治疗方案。

猪肾异种移植的探索
标题：Brief Report: Xenotransplantation of a Porcine Kidney for End-Stage Kidney Disease
作者：T. Kawai等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 1933-1940.

由马萨诸塞州总医院和eGenesis公司资助的一项研究，聚焦基因编辑猪肾异种移植在终末期肾病治疗中的应用，为解决器官短缺危机提供了潜在方案。

研究纳入一名62岁男性患者，该患者依赖血液透析，患有长期糖尿病、晚期血管病变，且存在严重的透析通路难题。患者接受了一枚经过69处基因组编辑的猪肾移植，编辑内容包括删除三种聚糖抗原、灭活猪内源性逆转录病毒以及插入七种人类转基因。

移植后，异种移植物立即发挥功能，患者的肌酐水平迅速且持续下降，无需再进行透析治疗。术后第8天，患者出现T细胞介导的排斥反应，通过强化免疫抑制治疗成功逆转。尽管肾脏功能维持稳定，但患者在术后第52天因突发意外心脏疾病死亡。尸检结果显示，患者存在严重的冠状动脉疾病和心室瘢痕形成，未发现明显的异种移植物排斥迹象。

阿曲生坦治疗IgA肾病
标题：Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy
作者：H.J.L. Heerspink等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 544-554.

研究为Ⅲ期多中心、双盲、随机对照试验，纳入340例经活检证实为IgA肾病的成年患者，同时需满足每日尿总蛋白排泄量≥1 g、eGFR≥30 ml/（min·1.73m²）的条件，随机分配至安慰剂组和阿曲生坦（0.75 mg qd）组，均接受为期132周的治疗。此外，研究还纳入接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗的患者作为探索性队列，进行单独分析。主要终点为预设中期分析中（基于主要队列首批270例患者数据），第36周时24小时UPCR较基线的变化。

结果显示，阿曲生坦组UPCR对于基线的几何平均百分比变化为-38.1%，显著优于安慰剂组的- 3.1%，组间差异为- 36.1%（P<0.001）。安全性方面，两组患者不良事件发生率无显著差异。

该研究表明，在预设中期分析中，与安慰剂相比，阿曲生坦能显著且具有临床意义地降低IgA肾病患者的蛋白尿水平，且安全性表现良好。目前该药物已获得美国FDA和中国NMPA的批准，用于降低有疾病快速进展风险、且UPCR≥1.5 g/g的成人原发性IgA肾病患者的蛋白尿

恩格列净治疗CKD的长期疗效
标题：Long-Term Effects of Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease
作者：The EMPA-KIDNEY Collaborative Group
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 777-787.

此前EMPA-KIDNEY主试验已证实，恩格列净对有疾病进展风险的CKD患者具有积极心肾保护作用，此次公布的旨在研究进一步探索该药物效果在停药后的演变情况。

主试验中，6609例CKD患者按随机分配接受每日10 mg恩格列净或匹配安慰剂治疗，中位随访2年。纳入患者需满足以下任一条件：eGFR 20~44 ml/（min·1.73m²）；或eGFR 45~89 ml/（min·1.73m²）且UACR≥200 g/g。主试验结束后，4891例（74%）存活且同意参与的患者继续接受2年随访，随访期间不再给予试验用恩格列净或安慰剂，但临床医生可开具开放标签SGLT2抑制剂（包括恩格列净）。研究主要复合终点为从主试验开始至随访结束期间的肾脏病进展或心血管死亡。

结果显示，随访期间两组患者开放标签SGLT2抑制剂的使用率相近（恩格列净组43%，安慰剂组40%）。在主试验与随访期合并分析中，恩格列净组3304例患者中有865例（26.2%）发生主要终点事件，安慰剂组3305例患者中有1001例（30.3%）（HR 0.79（95%CI：0.72-0.87）；仅随访期内，主要终点事件HR为0.87（95%CI：0.76-0.99）。合并期内，恩格列净组肾脏病进展风险为23.5%，安慰剂组为27.1%；死亡或终末期肾病复合风险分别为16.9%和19.6%；心血管死亡风险分别为3.8%和4.9%；两组非心血管死亡风险无差异（均为5.3%）。

该研究显示，对于广泛的有进展风险的CKD患者，恩格列净在停药后长达12个月内仍持续带来额外的心肾获益，为该药物在CKD患者中的长期临床应用价值提供了重要证据。

APOL1基因变异与西非人群CKD的相关性
标题：APOL1 Bi- and Monoallelic Variants and Chronic Kidney Disease in West Africans
作者：R.A. Gbadegesin等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 228-238.

已知APOL1变异是美国黑人CKD的危险因素，但关于该变异在西非人群（黑人主要群体之一）中的遗传流行病学特征及与CKD的临床关联数据较为匮乏。

研究纳入来自加纳和尼日利亚的8355名参与者，包括4712例2-5期CKD患者、866例经活检证实的肾小球疾病患者以及2777名无肾脏疾病者，旨在分析高风险基因型（携带两个APOL1风险等位基因）和低风险基因型（携带少于两个APOL1风险等位基因）参与者与CKD的关联。

结果显示，参与者中APOL1单等位基因变异的患病率为43.0%，双等位基因变异的患病率为29.7%。与携带一个或无风险等位基因的参与者相比，携带两个APOL1风险等位基因的参与者患CKD的OR更高（调整后OR 1.25，95%CI：1.11~1.40），患局灶节段性肾小球硬化的OR也更高（调整后OR 1.84，95%CI：1.30~2.61）；与无风险等位基因的参与者相比，携带一个APOL1风险等位基因的参与者患CKD的OR为1.18（95%CI：1.04~1.33），患局灶节段性肾小球硬化的OR为1.61（95%CI：1.04-2.48）。纳入协变量后，并未改变APOL1单等位基因和双等位基因变异与CKD或局灶节段性肾小球硬化的关联。

该研究显示，APOL1基因变异与西非人群CKD及局灶节段性肾小球硬化风险增加相关：单等位基因变异使CKD风险升高18%、局灶节段性肾小球硬化风险升高61%；双等位基因变异使CKD风险升高 25%、局灶节段性肾小球硬化风险升高84%，为西非人群CKD的遗传风险评估与防控提供了关键依据。

肾移植移植物微血管炎症与临床结局
标题：Microvascular Inflammation of Kidney Allografts and Clinical Outcomes
作者：Marta Sablik等
期刊卷期：NEJM. 2025; 392: 763-776.

微血管炎症临床表现异质性强，是肾移植成功的主要挑战之一，其对移植物结局的影响此前尚不明确。

该研究纳入2004-2023年间欧洲和北美30余家移植中心的肾移植受者，共评估了6798例患者的16 293份肾移植活检标本。研究整合临床与病理数据，依据2022年Banff肾移植病理分类标准对活检标本进行分类，该标准新增了两个诊断类别：疑似抗体介导的排斥反应、无抗体介导反应证据的微血管炎症。

结果显示，788份活检标本中识别出上述新增微血管炎症表型，其中641份标本此前被归类为无排斥反应证据。与无排斥反应的患者相比，无抗体介导反应证据的微血管炎症患者移植物丢失风险显著升高（HR 2.1，95%CI：1.5~3.1），抗体介导的排斥反应患者移植物丢失风险更高（HR 2.7，95%CI：2.2~3.3）；疑似抗体介导的排斥反应患者在活检后5年以上的移植物失败风险高于无排斥反应患者（风险比1.7，95%CI：0.8-3.5）。此外，两种新增微血管炎症表型患者在随访期间，移植肾小球病的进展风险均高于无微血管炎症的患者。

该研究结果显示，肾移植移植物微血管炎症包含不同表型，这些表型对应的疾病进展轨迹和移植物结局存在差异。该研究结果支持在临床中采用新增的排斥反应表型分类，以标准化肾移植移植物的诊断流程，为优化移植后管理和改善患者预后提供依据。

来源
https://www.nejm.org/browse/specialty/nephrology?startPage=1&sortBy=citedByCount-descending&isFiltered=true&isFilterOpen=true&date=pastYear