编者按：原发性肾小球疾病是导致终末期肾病（ESRD）的主要病因之一，其临床治疗长期依赖免疫抑制剂。然而，传统免疫抑制治疗常伴随明显的不良反应，且疗效随时间递减，因此寻找安全有效的替代方案成为肾脏领域的重要课题。近期一项系统评价与Meta分析显示，羟氯喹在改善原发性肾小球疾病患者蛋白尿方面具有显著疗效，尤其在IgA肾病患者中对估算肾小球滤过率（eGFR）的改善亦有一定获益。

一、原发性肾小球疾病的临床负担

原发性肾小球疾病包括微小病变病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病（MN）、IgA肾病（IgAN）及特发性膜增生性肾小球肾炎（MPGN）等。这类疾病往往起病隐匿，早期临床症状不典型，但随着疾病进展可导致持续蛋白尿、高血压、肾病综合征、慢性肾脏病（CKD）甚至终末期肾衰竭。据流行病学数据，在美国10%~15%的ESRD病例源于原发性肾小球疾病。其常规治疗以糖皮质激素及免疫抑制剂为主，但长期应用可能造成感染、肝毒性、生殖毒性等严重不良反应，亟需探索替代性治疗策略。

二、羟氯喹的研究背景与方法

羟氯喹是一种经典的抗疟药和免疫调节剂，近年来在系统性红斑狼疮等继发性肾小球疾病中显示出一定的肾脏保护作用。针对原发性肾小球疾病的疗效，相关研究较为有限。印度SRM大学肾脏病学教授Gerry Mathew团队联合多中心研究者开展系统评价与Meta分析，纳入2014年至2024年间13项符合条件的临床研究（其中12项研究在中国开展，但各研究在研究设计、人群特征及基线资料方面存在异质性），涵盖1161例成年原发性肾小球疾病患者。研究疾病类型包括MCD、FSGS、MN、IgAN及MPGN，患者均接受口服羟氯喹（200~400 mg或5 mg/kg体重）治疗。

三、研究主要结果

1. 蛋白尿显著下降

在8项报告羟氯喹治疗结束时患者24小时尿蛋白水平的研究中，汇总分析结果显示：羟氯喹治疗后24小时尿蛋白较基线显著下降（均差[MD]：-0.69，95%CI：-0.79 ~ -0.59，P＜0.00001），在纳入的研究中观察到中度异质性（I2= 85.6%，P=0.008）（图1）。无论短期治疗（MD：-0.49，95%CI：-0.66 ~ -0.32）还是长期治疗（MD：-0.74，95%CI：-0.81 ~ -0.67），均显示蛋白尿水平明显改善。

图1. 基于治疗持续时间的羟氯喹对蛋白尿水平有效性的森林图

2. 疾病亚型分析

13项研究比较了羟氯喹治疗对1161例IgA肾病和膜性肾病患者蛋白尿水平的影响。亚组分析显示：

IgA肾病：在797例患者中，蛋白尿明显下降（MD：-0.67，95%CI：-0.74 ~ -0.60），研究间异质性较低（I2=24%）。

膜性肾病：在364例患者中，蛋白尿下降幅度更大（MD：-3.00，95%CI：-4.46 ~ -1.53），但研究间异质性较高（I2=98%），提示不同研究结果差异较大。

3. 对肾功能（eGFR）的影响有限

整体分析未显示羟氯喹可显著改善eGFR（MD：-1.03，95%CI：-2.73 ~ -0.67），且该结果不受治疗疗程影响。然而，在IgA肾病亚组中，羟氯喹对eGFR具有一定获益（MD：-2.65，95%CI：-5.16 ~ -0.14）。

4. 安全性良好

在纳入的研究中，共报告69例不良事件，其中胃肠道反应与黏膜皮肤不适各占20例，合计占比约58%，均为轻中度事件。整体安全性可接受。

四、研究者点评

本研究旨在明确羟氯喹（HCQ）作为标准治疗的辅助药物，在降低蛋白尿、保护eGFR中的作用，并深入探讨其安全性。

研究者指出，羟氯喹在原发性肾小球疾病患者中的作用主要体现在减少蛋白尿，提示其可能通过抗炎、免疫调节及改善内皮功能等机制发挥作用。羟氯喹是一种抗疟药兼免疫调节剂，可抑制miR-130b-3p的活性，进而上调基质金属蛋白酶2（MMP2）、胰岛素样生长因子1（IGF1）及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的表达——这三种分子主要通过招募炎症细胞和成纤维细胞，造成肾小球和肾小管间质损伤，因此上述调控机制被认为是羟氯喹降低蛋白尿的主要途径，尤其在IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病中。

羟氯喹对肾功能长期保护的证据有限，仅在IgA肾病患者中观察到一定获益。由于现有研究存在样本量有限、设计异质性大及随访时间不足等局限，未来需要针对不同病理类型、不同人群及治疗周期开展更高质量的随机对照试验，以验证羟氯喹的疗效与安全性，并探索其作为免疫抑制剂替代或辅助治疗的潜力。

总结

总体而言，羟氯喹在原发性肾小球疾病中能够显著降低蛋白尿水平，安全性良好，但其对肾功能的保护作用尚不确切，仅在IgA肾病患者中有一定获益。作为一种潜在的免疫抑制剂替代方案，羟氯喹有望在未来原发性肾小球疾病的治疗中发挥更大作用，但仍需更多循证研究支持。

来源：Mathew GG, Sundaramurthy S, Muthuperumal P, Jayaprakash V. Role of hydroxychloroquine in primary glomerular disease - a systematic review and meta-analysis of the current evidence. BMC Nephrol. 2025 doi:10.1186/s12882-025-04370-2