编者按

2025年12月5日至7日，第23届亚太肾脏病学大会（APCN 2025）在中国台北举行。会议中，“肾小球疾病（GN）”口头报告专场汇集了多项前沿研究，涵盖从基础机制探索到临床治疗评估的多个层面。本文将对相关研究进行分类梳理，重点介绍足细胞损伤机制、IgA肾病治疗进展、狼疮肾炎预后评估以及新型生物标志物与治疗靶点的发现，以期为肾小球疾病的病理理解与临床管理提供最新视角。

一、足细胞损伤机制与调控通路

足细胞作为肾小球滤过屏障的关键组成部分，其损伤是多种肾小球疾病的核心病理环节。本次会议多项研究聚焦于足细胞在应激、炎症与遗传缺陷下的分子应答机制。

1. ATF6信号在足细胞应激反应中的作用

激活转录因子6（ATF6）作为未折叠蛋白反应（UPR）的关键传感器，对维持内质网（ER）稳态至关重要，并与多种以适应不良UPR（即ER应激）为特征的肾脏疾病相关。尽管ATF6在肾脏生理学中的作用已获认可，但其在足细胞中的具体功能尚不明确。来自东京大学Maidina Saifuding等的研究团队利用足细胞特异性ATF6αβ条件性敲除小鼠模型，探讨了ATF6在抗肾小球基底膜（anti-GBM）肾炎中的功能。

研究发现，ATF6缺失并未显著影响肾功能或足细胞损伤程度；在野生型小鼠中，抗anti-GBM肾炎期间UPR传感器PERK、IRE1及ATF6的表达逐渐下降，于第4天达到最低值，这一过程伴随内质网相关降解（ERAD）通路基因（如Derl3、SDF2L1）表达进一步下降，提示ATF6在病理状态下通过ERAD系统参与蛋白质稳态调控，但其在急性损伤进展中并非必需[1]。

2. WTAP缺失通过SPP1信号促进足细胞损伤与FSGS

局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是终末期肾病（ESRD）的主要病因，其核心病理特征为足细胞损伤。尽管研究持续开展，现有治疗方案仍有限。遗传因素及基因调控网络的复杂性尚未完全得以阐明。郑州大学第一附属医院的研究旨在挖掘并阐明新型致病基因Wtap及其在FSGS中的作用机制。

研究表明，WTAP在FSGS患者及阿霉素诱导的小鼠模型足细胞中表达显著下调。足细胞特异性Wtap敲除可导致足细胞PANoptosis（一种程序性细胞死亡形式）激活，并引起肾内细胞比例改变。细胞通讯分析提示SPP1介导肾小球与肾小管间信号传递，而中和SPP1抗体可显著改善肾损伤，提示靶向SPP1信号可能是FSGS的潜在治疗策略[2]。

3. FABP5介导C5a诱导的足细胞氧化应激与线粒体损伤

中国台湾大学医院团队发现，在类固醇依赖性肾病综合征（SDNS）缓解期患者血浆与尿液中FABP5水平显著降低。体外实验表明，C5a可诱导FABP5核转位，进而促进活性氧（ROS）生成与线粒体损伤；抑制FABP5可减轻C5a介导的足细胞损伤，提示FABP5可能成为SDNS的治疗新靶点[3]。

4. 肾小球壁层上皮细胞的年龄依赖性转分化潜能

覆盖鲍曼囊的壁上皮细胞（PECs）与覆盖肾小球基底膜的足细胞，被认为源自同一祖细胞。在FSGS、新月体性肾小球肾炎及1/2型糖尿病肾病（T1/2DN）等肾脏疾病中，PECs的活化增殖与足细胞损伤脱落是关键病理特征。然而，PECs向足细胞的转分化潜能仍存争议。悉尼大学团队通过单细胞转录组学分析发现，年轻个体及小鼠的壁层上皮细胞（PECs）表达足细胞标志物并分泌抗纤维化因子BMP7，提示其具备向足细胞转分化的修复潜能。而在老龄肾脏中，PECs更倾向于向肌成纤维细胞样细胞转化，促进纤维化进程，揭示年龄相关的肾小球修复能力下降机制[4]。

二、IgA肾病的治疗进展与临床评估

IgA肾病是亚太地区常见的原发性肾小球疾病，本次会议多项报告聚焦于新型靶向药物疗效、免疫抑制治疗策略及生物标志物动态变化。

1. 补体C5抑制剂Ravulizumab的临床疗效

SANCTUARY Ⅱ期试验多项分析显示，Ravulizumab可显著降低IgA肾病患者的蛋白尿，并在治疗早期即出现血尿改善趋势。在Ravulizumab组中，基线期、第26周和第50周时分别有76.7%、87.8%和90.2%的患者红细胞计数<10个/HPF（图1）。PBO组中，基线期和第26周时分别有69.6%和77.3%的患者红细胞计数<10个/HPF；在第50周交叉至RAV治疗后，所有患者红细胞计数均<10个/HPF[5]。

图1. 中心实验室检测的随机尿样沉渣中红细胞数＜10个/高倍视野的患者比例

事后分析表明，Ravulizumab降低蛋白尿的疗效不受基线蛋白尿或eGFR水平影响，提示该药适用于不同疾病严重程度患者[6]。此外，Ravulizumab治疗还可早期并持续降低补体激活标志物（sC5b-9、Ba）及肾小管损伤标志物（KIM-1），印证其通过抑制终末补体通路减轻肾脏炎症与损伤[7]。

2. BAFF/APRIL双抑制剂Povetacicept的长期疗效

RUBY-3是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期开放标签研究，纳入成人IgA肾病患者，分别接受povetacicept 80 mg（已给药 n=21；48周时n=8）或240 mg（已给药n=33；48周时n=12）皮下注射，每4周1次。RUBY-3研究更新数据显示，Povetacicept治疗48周可显著降低24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）（80 mg组较基线下降66%（图2），240 mg组下降53%）与Gd-IgA1水平，且eGFR保持稳定。药物安全性与耐受性良好，这些最新数据进一步证实了povetacicept作为IgA肾病根源性治疗药物的潜力。目前povetacicept用于IgA肾病的Ⅲ期研究已启动[8]。

图2. RUBY-3研究：从基线至48周的24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）平均变化百分比

3. 儿童重症IgA肾病的免疫抑制治疗与预后

儿童重症IgA肾病的最佳缓解标准与长期预后仍不明确。香港儿童医院Alison Ma等建议采用儿童狼疮性肾炎的KDIGO标准、特发性肾病综合征的IPNA标准，来定义肾炎型、急进性肾小球肾炎（RPGN）型及肾病型表现的缓解状态。他们开展研究，探索经修订的缓解标准在重症IgA肾病中的适用性，并分析该特定患者群体中部分缓解（PR）定义的临床意义。

该研究为多国多中心回顾性研究，纳入133例接受免疫抑制治疗的儿童重症IgA肾病患者。研究发现，在6个月和12个月时，肾病综合征表现者缓解率高于肾炎型/急进性肾炎（RPGN）患者；诊断时年龄较大、基线eGFR较低、6个月时未缓解或仅部分缓解是进展至晚期慢性肾脏病（CKD）的独立预测因素。研究支持应重视部分缓解（PR）的定义，其可作为中间预后指标，以指导个体化治疗[9]。

三、狼疮肾炎的组织学分类与预后关联

新加坡综合医院团队回顾性分析了169例东南亚裔狼疮肾炎患者的肾活检组织学与预后的关系。结果显示，弥漫性内皮细胞增生患者肾衰竭和/或死亡风险有升高趋势（校正后HR=2.11），而局灶性内皮细胞增生、膜性病变或其混合型、孤立性膜性肾病与终末期肾病和/或死亡结局无显著关联。该研究提示需进一步探讨组织学分类在狼疮肾炎风险分层与预后评估中的价值[10]。

四、总结与展望

本次APCN 2025肾小球疾病专场的研究，从足细胞分子机制、IgA肾病靶向治疗、儿童肾病管理到狼疮肾炎病理评估，呈现出从基础到临床的转化研究全景。新型生物标志物（如SPP1、FABP5、补体激活产物）的发现为疾病监测与治疗靶点开发提供了新方向。靶向补体、BAFF/APRIL等通路的药物展现出良好的临床应用前景，尤其是对于传统治疗反应不佳的患者群体。未来，结合单细胞技术、多组学分析与前瞻性临床研究，将进一步推动肾小球疾病的精准医学发展。