编者按：IgA肾病是一种常见的原发性肾小球疾病，其特征为肾小球系膜区IgA免疫复合物沉积，可导致肾功能衰竭。IgA肾病的发病机制尚未完全明确，研究表明，IgA1分子铰链区的O-糖基化异常、黏膜免疫异常以及淋巴细胞归巢异常均可能参与其中。近期，一项发表在The Journal of Clinical Investigation（J Clin Invest）上的研究揭示了N-乙酰半乳糖胺转移酶14（GalNAc-T14）基因的功能缺失与IgA肾病发病之间的潜在联系，为深入理解IgA肾病的病理机制提供了新的视角。

IgA肾病的背景知识与研究现状

IgA肾病是一种与黏膜免疫密切相关的肾小球疾病，患者常在黏膜感染（如上呼吸道感染或胃肠道综合征）后出现镜下或肉眼血尿，并可能在发病后10年内进展为肾衰竭。IgA肾病的发病机制复杂，涉及多种因素。IgA肾病患者体内存在特征性的含IgA1的循环免疫复合物，这些复合物在肾小球沉积，导致肾脏损伤。研究表明，IgA1分子的O-糖基化异常、对黏膜抗原的异常IgA产生、IgA类别转换异常以及B淋巴细胞从黏膜部位向淋巴器官的归巢缺陷均可能参与IgA肾病的发病。此外，全基因组关联研究发现，IgA肾病风险位点涉及的基因与黏膜免疫、宿主对病原体的反应、肠道上皮屏障防御以及肠道相关淋巴组织产生的黏膜IgA有关。

GalNAc-T14基因变异与IgA肾病的关联

该研究中，研究人员首先对一个意大利家族进行了遗传学分析，该家族中多个成员患有IgA肾病。通过对家族成员的全外显子测序和基因连锁分析，研究人员发现了一个位于GALNT14基因的预测功能缺失（LOF）变异p.R315X。GALNT14基因编码的GalNAc-T14酶参与O-糖基化过程，这一发现提示GALNT14基因变异可能与IgA肾病的发病有关。进一步的分析显示，该家族中携带p.R315X变异的个体并未表现出IgA1分子O-糖基化水平的显著改变，这表明GALNT14基因变异可能通过其他机制影响IgA肾病的发病。

Galnt14基因敲除小鼠模型的建立与分析

早为了深入探究GALNT14基因在IgA肾病中的作用，研究人员构建了Galnt14基因敲除（Galnt14-/-）小鼠模型。研究发现，与野生型小鼠相比，Galnt14-/-小鼠表现出血清IgA水平显著升高，且在肠道黏膜和系统性部位的IgA分布发生改变。随着年龄增长或在诱导化学性结肠炎后，Galnt14-/-小鼠的肾小球系膜区出现了IgA沉积，这一现象与人类IgA肾病的病理特征相似。此外，Galnt14-/-小鼠的结肠黏液层变薄，肠道IgA与细菌结合增加，但并未观察到明显的肠道炎症或自发性结肠炎。

IgA产生细胞的分布与B细胞归巢异常

研究人员进一步分析了Galnt14-/-小鼠不同组织中IgA产生细胞的分布情况。结果显示，与野生型小鼠相比，Galnt14-/-小鼠的外周血、脾脏和腹腔中的IgA+ B细胞数量增加，而Peyer’s斑中的IgA+ B细胞数量减少。这表明在Galnt14-/-小鼠中，IgA产生细胞在黏膜和非黏膜组织之间的分布发生了改变。此外，研究人员还发现Galnt14-/-小鼠的B细胞在归巢至淋巴组织方面存在缺陷。通过将Galnt14-/-小鼠的脾脏B细胞移植到野生型小鼠体内，研究人员观察到这些B细胞在受体小鼠脾脏中的归巢能力降低，而在外周血中的滞留增加。这些结果表明，Galnt14-/-小鼠的B细胞归巢异常可能是导致IgA分布改变和肾小球IgA沉积的一个重要因素。

Galnt14-/-小鼠B细胞表面O-糖基化异常

研究人员还对Galnt14-/-小鼠的B细胞表面O-糖基化进行了分析。他们发现，在Peyer’s和脾脏的生发中心B细胞中，Galnt14-/-小鼠的B细胞表面O-糖基化水平降低，表现为花生凝集素（PNA）染色阳性细胞数量减少和平均荧光强度降低。这表明GalNAc-T14的缺失影响了B细胞表面分子的O-糖基化，进而可能影响B细胞的归巢和在淋巴组织中的驻留能力。

研究意义与未来展望

该研究通过遗传学分析和小鼠模型实验，揭示了GALNT14基因变异与IgA肾病发病之间的潜在联系。研究结果表明，GalNAc-T14的缺失不仅影响IgA1分子的O-糖基化，还通过改变B细胞的归巢特性，导致IgA产生细胞在黏膜和系统性部位的分布异常，最终促进肾小球系膜区IgA沉积。这些发现为理解IgA肾病的复杂病理机制提供了新的线索，并可能为开发针对IgA肾病的特异性治疗方法提供新的靶点。未来的研究可以进一步探索GALNT14基因变异在不同人群中的分布情况，以及其在IgA肾病发病中的具体作用机制。此外，基于GalNAc-T14的小分子抑制剂或调节剂的开发，有望为IgA肾病的治疗提供新的策略。

参考文献：Prakash S, et al. J Clin Invest.2025 Mar 18;135(10):e181164.