编者按：在第62届欧洲肾脏协会大会（ERA 2025）上，荷兰格罗宁根大学医学中心Hiddo J.L. Heerspink博士分享了ALIGN研究事后分析的数据。阿曲生坦作为强效、高选择性内皮素A受体拮抗剂，在IgA肾病Ⅲ期试验中已展现降低蛋白尿的潜力。此次聚焦MEST-C评分、基线血尿及UPCR等亚组的分析，进一步验证其在不同疾病表型IgAN患者（含蛋白尿程度较低者）中降低尿蛋白的疗效，为阿曲生坦治疗IgA肾病提供更细化证据，也助力临床精准管理这类疾病，其加速获批也彰显该疗法在肾病领域的应用前景，值得肾脏病学界关注与深入探讨。

引言

阿曲生坦是一种强效、高选择性的内皮素A（ETA）受体拮抗剂，可抑制由蛋白尿和足细胞损伤激活的ETA受体。通过选择性阻断ETA受体，阿曲生坦有潜力减少肾脏足细胞应激、内皮系统激活等情况。在IgA肾病（IgAN）的Ⅲ期ALIGN（NCT05734710）全球试验中，阿曲生坦（1.39 mg，每日一次）相较于安慰剂，在36周时显著且具临床意义地降低了蛋白尿，降幅达36.1%（95%CI：29.4%~41.9%），安全性和耐受性良好（中期分析）。

目的

这些事后分析的目的是通过已知的疾病进展预后指标，评估阿曲生坦的疗效。具体而言，依据从基线到第36周时24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）的变化来进行评估，涉及的疾病进展预后指标包括基线蛋白尿（UPCR＜1或≥1 g/g）、MEST - C 评分以及基线血尿情况。

方法

ALIGN试验纳入经活检证实为IgA肾病、尿蛋白排泄量经优化治疗（最大耐受肾素-血管紧张素系统抑制剂和稳定剂量他汀类药物）后仍≥1 g/d的成人患者。

在ALIGN中，用24小时UPCR（而非24小时尿蛋白定量）来定义纳入标准（即eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）且尿蛋白排泄量≥1g/天，通过24小时UPCR评估），以评估阿曲生坦的疗效。将基线24小时UPCR＜1 g/g的患者排除在主要疗效分析（即基于尿蛋白排泄量≥1 g/d的分析）之外。

患者被随机分配接受阿曲生坦0.75 mg或安慰剂治疗，每日一次，持续36周。

这些事后分析基于中期分析数据（采用MRMN[多变量重复测量模型]，使用前270例入组主要试验的患者数据）。亚组分析聚焦于基线时有MEST-C评分可用的患者（即纳入那些基线有MEST-C评分数据的患者）。

结果

无论基线尿蛋白肌酐比（UPCR）水平（＜1 或≥1g/g）、MEST - C 评分如何，也不管基线血尿水平怎样，阿曲生坦在 36 周时均能使 UPCR 实现具有临床意义的降低（相较于安慰剂）。

基线蛋白尿：基线时，分别有56例和208例患者的UPCR＜1.0 g/g和≥1.0 g/g。对于基线UPCR＜1.0 g/g和≥1.0 g/g的患者，相较于安慰剂，36周时蛋白尿的百分比变化分别为-28.7（95%CI：-47.5~-3.2）和-38.3（95%CI：-47.4~-27.5）（图1和图2）。

基线MEST-C评分：MEST-C亚组分析结果显示，无论基线肾活检时是否存在系膜细胞增生（M1/M0）、内皮细胞增生（E1/E0）、节段性肾小球硬化（S1/S0）、肾小管萎缩/间质纤维化（T1-T2/T0）或新月体（C1-C2/C0），阿曲生坦（相较于安慰剂）均显示出优势（图1）。

基线血尿：基线时，129例患者无血尿/仅有微量血尿，116例患者血尿等级为1+或更高。对于无/微量、中度和重度血尿水平的患者，相较于安慰剂，36周时蛋白尿的百分比变化分别为-30.0（95%CI：-43.1~-13.9）、-40.7（95%CI：-43.1~-13.9）、-40.7（95%CI：-53.9~-23.6）和-53.1（95%CI：-70.9~-24.2）（图1）。


图1. 基于基线蛋白尿水平、MEST-C评分及基线血尿情况，采用多变量重复测量模型（MMRM）分析第36周时尿蛋白肌酐比（UPCR）相对安慰剂的百分比变化


图2. 按基线蛋白尿（24小时尿蛋白肌酐比＜1.0 g/g和≥1.0 g/g）分层，采用多变量重复测量模型（MMRM）分析从基线到第36周尿蛋白肌酐比（UPCR）的百分比变化

结论

这些亚组分析的结果与 36 周时的主要分析结果一致；无论基线 24 小时尿蛋白肌酐比（UPCR）（＜1 g/g 和≥1 g/g ）、MEST - C 评分以及基线血尿情况如何，在 IgA 肾病（IgAN）患者中均观察到了阿曲生坦的疗效（基于 UPCR 百分比变化与安慰剂对比 ）。

这些数据支持阿曲生坦作为广泛 IgA 肾病患者基础治疗的潜力，涵盖蛋白尿程度较低以及疾病表型不同的患者。

基于正在进行的 Ⅲ 期 ALIGN 研究的预先指定中期分析，阿曲生坦（VANRAFIA? ）于 2025 年 4 月 2 日获得美国 FDA 针对原发性 IgA 肾病的加速批准 。