近年来，随着糖尿病、高血压等代谢性疾病的全球流行，慢性肾脏病（CKD）的发病率持续攀升，已成为全球公共卫生的重大挑战。尽管已有多种治疗手段用于延缓CKD进展，但在临床实践中，尤其是对于晚期肾功能不全或蛋白尿水平较低的患者，治疗选择仍相对有限。近期，《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了一项具有里程碑意义的大规模荟萃分析，系统评估了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在不同肾功能和蛋白尿水平患者中的肾脏保护作用。本文将基于该研究，深入探讨SGLT2i在CKD治疗中的地位、机制、适用人群及未来展望。

一、研究背景与目的

SGLT2i最初作为降糖药物开发，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低血糖水平。然而，随着多项大型临床试验的开展，研究者逐渐发现其在心血管和肾脏保护方面具有显著益处。尽管已有指南推荐SGLT2i用于糖尿病合并CKD患者，但其在不同肾功能水平（尤其是eGFR<30 ml/min/1.73m2）和不同蛋白尿水平（尤其是尿白蛋白/肌酐比[UACR]<30 mg/g）患者中的疗效仍存在不确定性。

为此，SGLT2i荟萃分析心血管-肾脏试验联盟（SMART-C）开展了一项大规模个体参与者数据荟萃分析，旨在评估SGLT2i在不同eGFR和UACR水平下的肾脏保护作用，明确其是否适用于所有CKD患者。

二、研究方法概述

该荟萃分析纳入了SMART-C联盟中10项随机、双盲、安慰剂对照试验，共涉及70 361例参与者，涵盖糖尿病、心力衰竭及CKD患者。研究主要终点为CKD进展，定义为肾功能衰竭、eGFR下降≥50%或因肾功能衰竭导致死亡。次要终点包括肾功能衰竭、eGFR年下降率、严重急性肾损伤（AKI）等。

研究根据基线eGFR（<30、30~45、45~60、≥60 ml/min/1.73m2）和UACR（<30、30~300、>300 mg/g）水平将患者分层，评估SGLT2i在不同亚组中的疗效一致性。

三、主要研究结果

1. 显著降低CKD进展风险

在整体人群中，2314例（3.3%）经历CKD进展，988例（1.4%）发展成肾衰竭。SGLT2i显著降低了CKD进展风险38%（HR 0.62，95%CI：0.57~0.68），每1000患者年中，治疗组和对照组分别发生25.4和40.3例CKD进展事件。更重要的是，这种获益在所有eGFR和UACR亚组中均保持一致：

按eGFR分层：无论eGFR≥60、45~60、30~45或<30 ml/min/1.73m2，SGLT2i均显著降低CKD进展风险，HR分别为0.61、0.57、0.64和0.71，趋势检验P值为0.16，提示无显著异质性。

图1. SGLT2i对不同基线eGFR水平患者CKD进展风险的影响

按UACR分层：在UACR<30、30~300和>300 mg/g的患者中，HR分别为0.58、0.74和0.57，趋势检验P值为0.49，同样显示疗效一致。

图2. SGLT2i对不同基线UACR水平患者CKD进展风险的影响

进一步分析显示，无论患者是否合并糖尿病，在不同基线eGFR和UACR患者中，SGLT2i在延缓CKD进展方面均有效。

2.对急性期eGFR的影响

SGLT2i导致eGFR急性下降（相对变化，-5% [95% CI：-4.7%~-5.2%]；绝对变化，-2.19 ml/min/1.73m2）。从相对角度来看，这种急性下降在较低基线eGFR时更为显著（趋势P<0.001），而在绝对数值上，eGFR 的下降幅度随基线 eGFR 降低而减弱。

此外，急性期的相对下降幅度在UACR更高的参与者中更大（趋势P< 0.001），这可能反映了高UACR组的平均基线eGFR更低（图3）。

图3. SGLT2i对不同基线eGFR和UACR水平患者急性期eGFR的影响

3. 减缓eGFR年下降率

SGLT2i显著减缓了eGFR的年下降率，整体相对减少51%（95%CI：49%~54%），绝对差异为1.26 ml/min/1.73m2/年。尽管有证据表明，获益程度在不同eGFR和UACR组中存在差异（趋势P值分别为0.02和0.002，图4），但所有eGFR和UACR亚组均存在明确且独立的获益，包括在eGFR<30 ml/min/1.73m2组，eGFR的年下降相对减少47%；在UACR<30 mg/g组，相对减少54%。这表明，即使在肾功能严重受损或蛋白尿水平较低的患者中，SGLT2i仍能显著延缓肾功能恶化。

图4. SGLT2i对不同基线eGFR和UACR水平患者慢性eGFR斜率的影响

4.降低严重AKI风险

有证据表明，在eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者中，SGLT2i降低严重急性肾损伤（AKI）的风险略有减弱（P=0.02），但无论UACR如何，这一效应均一致（P=0.49）。

四、临床意义

该研究提供了迄今为止最有力的证据，支持SGLT2i在不同肾功能和蛋白尿水平患者中均能有效延缓CKD进展。尤其是对于那些既往治疗选择有限的晚期CKD患者（eGFR<30 ml/min/1.73m2），SGLT2i仍具有显著保护作用。

传统上，蛋白尿水平被视为CKD治疗反应的重要预测指标。许多指南对蛋白尿低于一定阈值（如UACR<200 mg/g）的患者给予较弱推荐。然而，本研究显示，SGLT2i在UACR<30 mg/g的患者中同样显著有效，提示蛋白尿水平不应成为限制其使用的依据。

尽管SGLT2i已被多个指南推荐用于CKD治疗，但在实际临床中，其在晚期CKD患者中的使用率仍偏低。原因之一在于对其降糖作用减弱和安全性的担忧。本研究结果显示，SGLT2i在eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中未增加严重AKI风险，反而显著降低其发生率，有助于消除临床顾虑，推动其在高危人群中的广泛应用。

尽管SGLT2i的降糖作用在eGFR下降时显著减弱，但其肾脏保护作用并未减弱，提示其机制独立于降糖效应。目前认为，SGLT2i可能通过以下机制发挥肾脏保护作用：通过收缩入球小动脉，减少高滤过状态；改善肾小管-肾小球反馈机制；抗炎、抗氧化及减少纤维化；降低血压和体重，改善心血管风险。这些机制在不同肾功能水平下仍可能发挥作用，解释了其在晚期CKD中的持续疗效。

尽管该研究提供了强有力的证据，但仍存在一定局限：eGFR<20 ml/min/1.73m2的数据有限，仅来自EMPA-KIDNEY试验，未来需更多研究支持其在终末期肾病（ESRD）边缘患者中的应用；非糖尿病且UACR<30 mg/g的患者事件数较少，对该亚组的临床终点评估效力有限；试验人群与真实世界人群存在差异，需进一步验证其在常规临床实践中的普适性。未来，随着更多针对晚期CKD患者的临床试验（如RENAL LIFECYCLE试验）开展，SGLT2i的治疗边界有望进一步拓展。

五、结语

2025年JAMA发表的这项荟萃分析，标志着SGLT2i在慢性肾脏病治疗领域进入了一个新的阶段。它不仅证实了SGLT2i在广泛CKD患者中的肾脏保护作用，更打破了传统治疗中“看蛋白尿、看肾功能”的限制，为临床医生提供了更为统一、简化的治疗策略，可改善2型糖尿病、CKD或心力衰竭患者在不同肾功能及蛋白尿程度下的肾脏预后。

参考文献
Neuen BL, et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2025.20834.