引言

近期，一项最大规模荟萃证实：在慢性肾脏病（CKD）患者中，6个月尿白蛋白/肌酐比（UACR）降低30%与临床肾脏硬终点事件风险降低19%显著相关，同时RAAS阻断剂/内皮素受体拮抗剂类药物82%的硬终点获益由UACR下降驱动，而钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、GLP-1受体激动剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）等新型药物需关注血糖、血流动力学、炎症等多通路效应，白蛋白尿仅部分反映疗效。

研究背景

CKD影响全球逾8.4亿人，是肾衰竭、心血管事件和早亡的首要原因之一。继肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）后，SGLT2i、nsMRA等新药相继进入临床，患者残余风险依然显著。传统“硬终点”——肾衰竭或估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50%——往往需长期随访，早期疗效评估因此成为新药开发的瓶颈。UACR因与肾小球基底膜损伤、肾小管间质炎症及远期预后密切相关，被持续探讨作为替代终点，但既往证据多局限于RASi类药物，且缺乏跨病因、跨干预手段的大规模验证。

研究目的

Heerspink等代表CKD-EPI临床试验协作组，系统更新并扩大样本，检验“治疗6个月内UACR变化”与“硬终点”之间的量效关系是否在不同病因、不同药物类别及不同疾病严重程度中保持一致，为监管审批与Ⅲ期试验设计提供量化依据。

研究方法

研究在既往41项随机对照试验（RCT）基础上，补充2020~2025年发表的7项新试验，最终纳入48项RCT、85681例参与者，涵盖糖尿病肾病、非糖尿病CKD及IgA肾病三大病因；其中女性占34%，基线eGFR 45.6~71.4 ml/（min·1.73㎡），中位UACR 213~1069 mg/g，具有广泛代表性（表1）。

表1. 荟萃分析纳入的患者基线特征与肾病种类

作者采用两阶段贝叶斯模型：首先利用个体参与者数据计算每项试验的6个月UACR几何均数比（GMR）与硬终点风险比（HR），再以试验为单元进行荟萃回归，评估斜率、截距、决定系数（R2）及残差均方（RMSE），并定义R2<0.49、0.49~0.72、>0.72分别为弱、中、强替代证据。硬终点统一为“肾衰竭[eGFR<15 ml/（min·1.73㎡）、长期透析或肾移植]或血清肌酐持续倍增”；敏感性分析采用“单纯肾衰竭”。

研究结果

结果显示，48项试验中，治疗导致UACR较基线降低25%（GMR 0.75；95%CI：0.71~0.79），硬终点风险降低24%（HR 0.76；95%CI：0.71~0.82）。meta回归斜率0.68（95% BCI 0.17~1.19），提示几何平均数UACR每降低30%，硬终点风险平均降低19%（95% BCI 5~30%）。R2中位数0.66（95% BCI 0.06~0.98），后验概率45%达到“强替代”，28%为“弱替代”，截距-0.05，基本通过零点，符合“无UACR变化即无平均临床获益”的因果前提。

亚组分析表明，糖尿病肾病18项（n=72 309）、非糖尿病CKD 23项（n=12 335）、IgA肾病7项（n=1037）中，UACR变化与临床终点的治疗效益的关联性（HR）依次为0.65、0.66、1.35（图1），IgA肾病点估计最高，但95%贝叶斯可信区间（BCI）宽泛，尚不能认定异质性。以基线eGFR 45、60、75 ml/（min·1.73㎡）分层，斜率随肾功能改善而增大（0.58→1.57），R2亦升高（0.67→0.94），提示肾功能较好人群白蛋白尿变化对远期结局预测价值更高；基线UACR水平及eGFR年下降速率未显著改变斜率。


图1. UACR的治疗效益与临床终点的治疗效益的关联性分析

药物类别层面，RAAS阻断剂/内皮素拮抗剂（RAASB-E）类82%的硬终点获益可通过UACR下降解释；SGLT2i、免疫抑制剂、RASI vs. 钙通道阻滞剂分别解释45%、41%、34%（表2），提示后者存在非白蛋白尿途径的肾保护机制。以200例样本为例，若治疗组UACR下降30%，硬终点HR预测中位数0.75，95%预测区间0.57~0.95，临床获益（HR<1）概率>99%；如要求97.5%的把握度，UACR降幅需达约27%。

表2. 不同干预手段中，由UACR下降所解释的临床终点治疗效益占比

研究意义和总结

作者指出，Ⅱ期试验若观察到25%以上UACR下降，可高概率推断Ⅲ期获益，为剂量选择、Go/No-go决策提供量化阈值；在IgA肾病或儿科人群中，可将6个月UACR变化作为条件终点，结合后续安全性与硬终点事件，实现“先批准后验证”。对于抗炎、抗纤维化等机制未明药物，建议同步测量UACR与eGFR斜率，采用近期发表的“双终点”贝叶斯框架，提高预测精度。RAASB-E类获益与UACR下降高度重合，可优先采用白蛋白尿作为主要终点；SGLT2i、GLP-1受体激动剂、nsMRA等药物需关注血糖、血流动力学、炎症等多通路效应，白蛋白尿仅部分反映疗效。

研究优势在于个体水平数据保证终点定义一致；覆盖新机制药物及不同病因；贝叶斯方法量化不确定度；提供样本量-预测区间-获益概率一站式表格，直接服务试验设计。局限包括部分试验因数据共享限制未纳入；女性、青少年及进展较慢（eGFR年下降<2 ml/（min·1.73㎡））人群代表性不足；白蛋白尿检测方法、随访时长存在异质；R2置信区间仍宽，需继续积累试验。

综上，该研究在迄今最大规模、最多样化的CKD试验荟萃中证实：6个月UACR降低30%与肾衰竭风险降低19%稳健相关，跨病因、跨药物类别一致。未来工作将纳入更多IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化及儿童试验，结合eGFR斜率与生物标志物组学，建立多维度、动态更新的替代终点体系，为CKD新药快速上市与精准治疗奠定循证基础。

Heerspink HJL, et al. Nature Medicine. Published online: 06 November 2025. https://doi.org/10.1038/s41591-025-04057-z