在2025年美国肾脏病学会年会（ASN2025）上，美国德州大学加尔维斯顿分校（UTMB）内科系Prathyushasai Machineni博士团队展示了一项创新性基础研究——“阻断Polo样激酶2(PLK2）可减少足细胞丢失并防止蛋白尿性肾损伤”（摘要号：FR-PO0778）。

该研究首次揭示了PLK2-介导的核孔蛋白磷酸化在足细胞损伤中的关键作用，并通过高通量筛选发现了潜在的PLK2抑制剂。肾医线记者在会场采访了Machineni博士，了解这项研究的背景与前景。

Machineni博士介绍，足细胞丢失是局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和其他蛋白尿性肾病的核心病理特征。

PLK2是一种应激激活的丝氨酸/苏氨酸激酶，在肾小球损伤时表达上调，可磷酸化核孔复合体（NPC）的关键成分—核孔蛋白（nucleoporin）。既往研究显示，NPC基因变异与FSGS易感相关，这提示PLK2-驱动的NPC结构破坏可能在疾病中发挥作用。

本研究假设，PLK2介导的核孔蛋白磷酸化会破坏肌动蛋白-核支架稳定性，导致细胞骨架解聚和足细胞脱落。

团队建立了基于图像分析的高内涵高通量筛选平台，实验采用1536孔板培养条件永生化小鼠足细胞。

足细胞经嘌呤霉素氨基核苷（puromycin aminonucleoside，PAN）诱导损伤后，筛选约6万种小分子化合物，以能否维持肌动蛋白细胞骨架完整性和黏附结构保留为筛选标准。

初筛获得2000个命中化合物，经单剂量与剂量反应验证后，最终确认50个有效化合物，其中3种为PLK2抑制剂。这些化合物可恢复PAN/LPS损伤后的足细胞形态、肌动蛋白结构及黏附功能。

进一步实验发现，PLK2可在保守丝氨酸位点磷酸化核孔蛋白，诱发核孔复合体解体、核膜变形与细胞骨架崩解。

在PAN肾病动物模型中，PLK2抑制剂可剂量依赖性逆转nephrin蛋白丢失、恢复滤过功能，其表型改善与FSGS相关核孔蛋白突变模型中的“表型挽救”一致。

此外，研究还在果蝇肾细胞（nephrocyte）模型中验证了化合物的跨物种保护效应，提示该通路具有广泛保守性。

Machineni博士指出，下一步研究将聚焦于：

系统解析PLK2信号通路及其下游作用靶点；

建立哺乳动物FSGS模型，验证长期给药的安全性与有效性、确定PLK2抑制剂的最佳给药剂量。

目前所有实验仍处于体外和动物阶段，但结果令人振奋。我们相信，PLK2可能成为FSGS及其他蛋白尿性肾病的重要治疗靶点，未来有望开发为精准靶向药物。

Machineni博士团队的研究揭示了一个全新的病理通路：PLK2介导的核孔蛋白异常磷酸化导致足细胞结构不稳和蛋白尿进展。

这一发现不仅深化了对FSGS发病机制的理解，也为临床开发PLK2抑制剂提供了实验依据，为未来的转化研究打开新方向。