编者按

在2025年美国肾脏病学会（ASN）年会开幕式上，来自荷兰格罗宁根大学医学中心（UMCG）的Hildo J. Heerspink教授发布了FINE-ONE研究的初步结果（摘要号：TH-OR082）。这项国际多中心Ⅲ期临床试验首次证实，非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮可显著降低1型糖尿病（T1D）合并慢性肾病（CKD）患者的尿蛋白水平，提示其对肾功能具有保护作用。这一成果被认为是近30年来1型糖尿病肾病领域最重要的治疗突破。

一、研究背景：长期未被满足的临床需求

尽管过去十年在2型糖尿病（T2D）相关CKD领域取得了诸多进展，如SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂及非甾体MRA的应用，但T1D相关CKD的治疗却长期停滞不前。目前临床仍主要依赖血压控制与RAS系统抑制药物，这一策略已沿用三十余年。

全球约有900万人患有T1D，其中30%~40%将发展为CKD。这部分患者不仅肾衰风险显著升高，还伴随更高的心血管事件与死亡率。以往临床研究多将T1D患者排除在外，原因是担心低血糖及高钾血症风险，从而造成药物研发的空白。

二、药物机制：从T2D到T1D的潜在延伸

非奈利酮是一种新型非甾体选择性MRA，可阻断醛固酮（aldosterone）与其受体结合，从而减少氧化应激、炎症及纤维化反应。既往FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD两项研究已证实，在T2D合并CKD患者中，非奈利酮能显著降低肾脏和心血管终点事件风险。

在T2D研究中，尿白蛋白肌酐比（UACR）的下降可解释高达84%的肾脏获益。因此，FINE-ONE研究以UACR变化作为“桥接性生物标志物”，探讨其在T1D患者中是否同样可反映长期肾脏保护效应。

三、FINE-ONE研究设计与人群特征

FINE-ONE是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（NCT05901831），共纳入来自亚洲、欧洲及北美9个国家的82家中心的242例T1D合并CKD患者。

主要入组标准包括：eGFR ≥25~≤90 ml/（min·1.73m²）；UACR ≥200~≤5000 mg/g；HbA1c <10%；血钾≤4.8 mmol/L；稳定接受RAS系统抑制剂治疗。

受试者按1:1比例随机分配至非奈利酮（10或20 mg，每日一次）或安慰剂组，治疗周期6个月。主要疗效终点为6个月内UACR较基线的变化率，安全性终点包括治疗相关不良事件及高钾血症发生率。

基线数据显示：患者平均年龄（标准差[SD]）52岁，男性占65.3%；eGFR平均值（SD）为59 （19）ml/（min·1.73m²），UACR中位数（Q1~Q3）为549（299~1191）mg/g。基线时血清K+平均值（SD）为4.6（0.4）mmol/L，糖尿病病程平均为32年。

四、研究结果：蛋白尿显著下降，安全性良好

截至2025年8月23日，所有患者已完成6个月治疗周期。初步分析结果显示，非奈利酮治疗组尿蛋白排泄量较基线下降约25%，提示肾脏损伤程度明显减轻。

此外，药物总体耐受性良好，仅少数患者出现轻度高钾血症，无严重不良事件报告。研究团队指出，这一蛋白尿减少趋势高度提示肾功能下降风险的延缓。

Hildo J. Heerspink教授在ASN报告中指出：“这是过去30年来首次在T1D人群中看到一种新药展现出明确的肾脏保护信号。非奈利酮或将成为这一患者群体新的标准治疗选择。”

五、意义与展望：弥补T1D肾病治疗空白

当前T1D合并CKD的治疗局限在血糖控制、生活方式改善及血压管理层面。FINE-ONE研究的结果不仅为这一高风险人群带来新的希望，也为监管机构制定T1D肾病治疗指南提供了关键依据。

Heerspink教授认为，以UACR作为替代终点的研究设计（相关研究进展见文末，ASN LBCT摘要TH-OR085），为T1D药物研发提供了可行路径。未来，FINE-ONE的长期随访结果将进一步验证其对临床硬终点（如透析、移植或死亡）的保护作用。

总结

FINE-ONE研究首次证实，非奈利酮能显著降低T1D合并CKD患者的蛋白尿水平，安全性良好。这一发现标志着1型糖尿病肾病治疗新时代的开启。非奈利酮有望成为30年来首个获批用于T1D相关CKD治疗的药物，为延缓肾功能进展、降低心血管风险提供了新的循证依据。

相关研究链接

【TH-OR085】蛋白尿变化作为肾衰竭的替代终点：随机对照试验的最新荟萃分析Albuminuria Change as a Surrogate End Point for Kidney Failure: An Updated Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials第一作者：Hiddo J. Heerspink

背景

在慢性肾脏病（CKD）进展相关的临床试验中，蛋白尿变化是肾衰竭的候选替代终点。需明确其在各类干预措施和人群中的有效性，以支持其进一步作为替代终点获得认可。

方法

我们对48项随机对照试验进行了个体参与者数据（IPD）分析，共纳入 85 681 名受试者。受试者基线尿白蛋白-肌酐比值（UACR）均>30 mg/g，其中12 335例（14.4%）为不明原因CKD，72 309例（84.4%）合并糖尿病，1037例（1.2%）为IgA肾病。采用贝叶斯元回归模型，评估治疗对6个月UACR变化的影响与已确立的肾脏终点（肾衰竭或血肌酐翻倍）之间的关联。

结果

在所有研究中，与对照组相比，治疗组几何平均UACR每降低30%，临床终点的风险平均降低19%[95%贝叶斯可信区间（BCI）：5%，30%]；中位决定系数（R2）=0.66[95%BCI：0.06，0.98]。无证据表明该关联因CKD病因不同而存在差异（表1）。模型预测，在一项纳入200例受试者的研究中，当观察到治疗对UACR的降低效果达到27%时，临床获益的概率至少为97.5%。

结论

这些结果进一步支持将蛋白尿变化作为CKD临床试验的替代终点。

表1. 治疗对UACR的影响与治疗对临床终点的治疗效果之间的试验水平关联